만성 B형 간염에서 라미부딘의 치료반응 예측 인자로서 치료 전 ALT치와 조직학적 간염 활성도 = Pretreatment ALT Level and Histologic Activity as Predictors of HBeAg Loss in Lamivudine Treatment for Chronic Hepatitis B

국문 초록 (Abstract)

목적: 현재 만성 B형 간염의 치료에 최근에 널리 사용되고 있는 라미부딘의 경우 바이러스 증식을 억제하는 효과는 뛰어나나 1년 치료시 약 15- 30%, 3년 후에는 50%까지의 내성 발현율을 보이고 있어 치료반응을 예측할 수 있는 인자를 통해 적절한 치료 대상자를 선택하는 것이 중요한 문제이다. 그러나 아직까지 그러한 예측 인자들에 대한 연구 결과들은 많지 않은 실정이다. 이에 저자들은 치료 전 조직학적 소견을 포함하여 어떤 인자들이 라미부딘 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는지를 알아보았다. 대상과 방법: 만성 B형 간염이나 간경변증으로 진단되고 HBeAg 양성, anti-HBe 음성, HBV DNA 양성이면서 라미부딘 투여 후 52주 이상 추적관찰한 99예를 대상으로 후향적인 조사를 시행하였다. 99예 모두 간조직검사를 시행하였고 만성 간염의 병리학적 등급은 대한병리학회 소화기병리연구회의 제안에 따랐다. 라미부딘 치료반응에 영향을 주는 인자를 알아내고자 나이, 성별, 몸무게, 체질량 지수, ALT, HBV DNA, 간경변 유무, 조직학적 활성도 등의 변수들과 라미부딘 치료 52주 동안의 HBeAg 음전(HBe항원과 HBV DNA가 소실되는 경우로 정의)과 HBeAg 혈청전환(HBe항원과 HBV DNA의 소실과 함께 anti-HBe항체가 생성되는 경우로 정의)과의 관계를 분석하였다. 결과: ① HBeAg 음전율이 치료 전 ALT치가 증가할수록 높았는데, 치료 전 ALT치가 정상의 2배 이하인 군은 18.5%, 2-5배인 군은 42.9%, 5배 이상인 군에서 가장 높은 50% 이상(56.8%)의 HBeAg 음전율을 보였다(P=0.013). ② 간염 활성도가 grade 1&2인 군에 비해 grade 3&4인 군에서 유의하게 더 높은 HBeAg 음전율을 보였다(28.3% vs 56.5%, P=0.004). ③ HBeAg 혈청전환도 그 비율이 HBeAg 소실률에 비해 낮으나, 비슷한 경향을 보였다. ④ 다중 로지스틱 회귀분석상 상승된 ALT (P<0.05)와 조직학적 활성도(P<0.05)가 HBeAg 소실/HBeAg 혈청전환과 통계학적으로 유의한 상관관계를 보였다. ⑤ 치료 전 ALT치가 정상의 2배 이하인 군에 비해 2-5배인 군은 9배 이상(Odds ratio=9.07, P=0.005), 5배 이상인 군은 11배 정도(Odds ratio=10.67, P=0.001)의 HBeAg 음전율을 보였다. ⑥ 간염 활성도가 grade 1&2인 군에 비해 grade 3&4인 군에서 8배 이상(Odds ratio=8.56, P=0.002) 높은 HBeAg 음전율을 보였다. 결론: 이상의 결과로 치료 전 ALT 수치와 조직학적 활성도가 라미부딘 치료시 HBeAg 소실과 HBeAg의 혈청전환의 중요한 예측 인자임을 알 수 있었으며, 이는 B형 간염 바이러스 증식에 대한 지속적인 억제에 영향을 미치는 데에 있어서 B형 간염 바이러스에 대한 면역반응이 중요함을 다시 한번 확인시켜 주는 것이라 할 수 있을 것이다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background/Aims: Lamivudine is a potent inhibitor of hepatitis B virus replication, but an increased incidence of YMDD mutation may be associated with its long term use. Thus, the decision to initiate therapy should be based on variables that are predictive of lamivudine-induced HBeAg loss. The objective of this analysis was to determine patient-dependent or laboratory variables that predict HBeAg loss. Methods: We retrospectively analyzed 99 HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B who were treated with lamivudine and followed up for more than 52 weeks. All patients had a liver biopsy before starting lamivudine therapy. HBeAg loss and HBeAg seroconversion after 52 weeks of treatment were defined as endpoints. Results: The overall rates of HBeAg loss and HBeAg seroconversion were 41.4% (41/99) and 37.4% (37/99), respectively. The rates of HBeAg loss increased as pretreatment ALT levels increased (P=0.013) and were highest among patients with pretreatment ALT levels greater than 5 times the upper limit of normal, occurring in 56.8% of those patients. The rate of HBeAg loss was higher in patients with more active histologic disease on pretreatment liver biopsy (Grade 1&2 vs. Grade 3&4, 28.3% vs 56.5%, P=0.004). Similar results were seen with HBeAg seroconversion, though seroconversion occurred less frequently than HBeAg loss. Multivariate analysis showed that elevated baseline ALT levels (P<0.05) and histologic activity (P<0.05) were the best independent predictors of HBeAg loss and seroconversion in response to lamivudine. Conclusions: Pretreatment ALT levels and histologic activity were the most important predictors for response to lamivudine.

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