삼일열말라리아 원충의 적혈구 감염 기전 연구 및 억제제 개발 = Development of inhibitors for blocking invasion of vivax malaria parasite into erythrocyte
I. 연구개발의 목적 및 필요성
현재 삼일열말라리아 적혈구 발육단계 백신의 개발 상황은 PvDBP와 PvMSP1을 선도 물질로 하고 있지만 PvDBP 및 PvMSP1 domain의 유전자 다형성에 의해 기대 이하의 효과를 나타냈음. 본 연구에서는 최근 밝혀진 게놈 데이터 베이스 및 in silico 데이 터 분석을 중심으로 새로운 백신 항원의 선도 물질을 탐색하여 얻은 삼일열말라리아 원충의 분열소체 표면 단백질 및 분비 단백질인 PvMSP1P 및 PvRBP의 감염 기전을 연구하고 이 단백질들의 새로운 백신 및 치료약의 후보 단백질로서의 가능성을 평가하고자 하였음.
II. 연구개발의 내용 및 범위
1. 말라리아원충의 분열소체 표면 단백질(PvMSP1P 및 PvRBP)의 특성 분석: 말라리아 원충 분열소체 표면 단백질의 재조합단백 질을 생산하여 실험동물에 면역하여 단클론항체를 생산한 후 그 단클론항체의 특성을 분석하였고 적혈구 표면 수용체 단백질 후보 물질 도출하였음.
2. 말라리아 원충 분열소체 표면 리간드 단백질과 적혈구 표면 수용체의 상호작용에 기전 연구 및 특성 분석: 말라리아 원충의 리간드 단백질의 적혈구(망상적혈구)와의 결합능력을 분석하고 리간드-수용체 상호작용 분석법을 확립하여 효소처리한 적혈구 표면 수용체의 특성을 분석하였음.
3. 삼일열말라리아 원충과 목표 항원 단백질에 대한 항체를 이용하여 in vitro 감염 억제 효과 실험을 실시하였으며 억제제 후보 물질을 도출하였음.
III. 연구개발 결과
1. 말라리아원충의 분열소체 표면 단백질(PvMSP1P 및 PvRBP)에 대한 재조합 단백질 생산하였고이를 이용하여 실험동물에 면 역하여 항혈청을 생산하였음. 고 말라리아 원충 표면 리간드에 대한 단클론항체의 생산 및 이를 이용한 원충 내 분포 위치 확인 및 epitope 동정을 통하여 각 항원의 역할을 유추하고 그 항원의 활성을 억제 할 수 있는 domain을 확인하였음.
2. 적혈구 표면 수용체와 원충 리간드의 상호 작용 분석법(COS-7 cell 및 FACS) 확립을 통한 목표 재조합 단백질의 적혈구 및 망상적혈구 표면 수용체와 상호작용을 분석하여 적혈구 감염 시 역할을 밝혔음.
3. 망상적혈구 분리법을 확립하여 망상적혈구와 성숙적혈구의 결합능력 비교 분석을 통한 삼일열 말라리아의 결합능력 특이도 검정을 통하여 삼일열원충 연구에 획기적인 방법을 제시하였음.
4. 삼일열말라리아 환자의 혈액을 이용하여 목표 항원에 대한 항체에 의한 감염 억제능 분석을 통해 목표 항원의 백신 및 치료제로서의 가능성 평가하여 새로운 항원을 도출하였음.
IV. 연구개발에 따른 기대효과
1. 말라리아의 치료 및 백신 연구에 대한 다양한 정보를 이용하여 암, 에이즈 및 다른 감염병(바이러스질환 등)의 치료, 백신 및 진단법 개발에 활용하고자 함.
2. 말라리아 원충의 표면 수용체-감염 적혈구 표면 리간드의 분자생물학적인 최신 지견 제공.
3. 삼일열말라리아 치료/백신 연구 분야의 원천 기술 확보 및 국제적인 경쟁력 확보 가능.
I. Aim of study
In previous study, we found new candidate antigens such as P. vivax MSP1 paralog (PvMSP1P) and reticulocyte binding proteins (PvRBPs) as possible vaccine or drug targets. In this current study, we identified erythrocyte binding mechanism of PvMSP1P and PvRBP and examined invasion inhibition ability of these candidate antigens for possibility of new invasion inhibitors.
II. Content of study
1. We expressed and purified recombinant PvMSP1P and PvRBP by cell-free expression system and immunized into experimental animals for production of antibodies.
2. P. vivax ligand and erythrocyte surface receptor interaction were studied, established analysis methods of target protein binding ability with reticulocyte or erythrocyte and ligand-receptor interaction by protein array.
3. We established in vitro culture of P. vivax with reticulocyte and cultured P. vivax parasites from patients blood samples and evaluated in vitro invasion inhibition ability by target immunized serum samples.
III. Result of study
1. We confirmed target antibodies quality of antibodies which were correctly recognized blood-stage parasites. In addition, monoclonal antibody against PvMSP1P 19 kDa domain were determined antigenic epitope by peptide mapping.
2. Erythrocyte and/or reticulocyte binding and binding inhibition abilities were evaluated with immune and monoclonal antibodies and we confirmed that both of proteins have binding abilities.
3. Interaction analysis methods between receptors and P. vivax ligand were identified binding ability of target proteins.
4. High purity of reticulocyte (>80%) were purified from Nycodenz gradient centrifugation method and used for reticulocyte binding study and invasion of P. vivax parasites. These results suggest that we surely evaluated possibility of P. vivax target protein binding with reticulocyte and invasion inhibition ability analysis.
5. Invasion inhibition activity of PvMSP1P were found with comparison of PvDBP and DARC monoclonal antibody.
IV. Expectation effectiveness of study
1. Various informations of malaria drug or vaccine development studies were also useful for development of treatment, vaccine or diagnosis methods in the fields of cancer, HIV or other infectious disease (viral infection etc.).
2. New malaria parasite ligand and erythrocyte/reticulocyte ligand studies might be improve molecular mechanisms of malaria invasion.
3. Development of leader drugs/vaccines and international competitive technologies were established internationally in malaria research fields
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