구강암세포 성장조절을 위한 neuron-restrictive silencer factor의 신기능 연구 = Novel functional study of neuron-restrictive silencer factor for the regulation of human oral cancer growth
저자
발행사항
광주 : 조선대학교, 2011
학위논문사항
학위논문(박사)-- 조선대학교 일반대학원 : 치의생명공학 2011. 8
발행연도
2011
작성언어
영어
DDC
617.63 판사항(21)
발행국(도시)
광주
형태사항
26 p. ; 26 cm
일반주기명
지도교수:국중기
참고문헌 : p.21-24
소장기관
Neuron-restrictive silencer factor/repressor element 1-silencing transcription factor (NRSF/REST)는 원래 비신경세포에서 신경 유전자들의 전사 억제자로 발견되었다. 최근, NRSF/REST가 성숙한 신경에서와 같이 몇몇 난치성 암세포에서 높게 발현됨이 보고되었으며, 다양한 암에서 NRSF/REST의 기능이 폭넓게 연구되고 있다. 그러나, 구강암 세포에서의 NRSF/REST의 역할에 관한 연구는 아직까지 수행되지 않았다. 그러므로 본 연구는 구강암세포주인 KB 세포에서 NRSF/REST의 역할을 알아보고자 수행되었다. 연구 결과 NRSF/REST는 정상 구강세포인 NHOK 세포에 비해 구강암세포인 KB 세포에서 높게 발현되었다. KB 세포에서 siRNA assay법으로 NRSF/REST의 발현을 감소시키면 NHOK 세포와는 달리 세포 생존율이 감소되었고, 이는 세포사멸(apoptosis)에 의한 것임을 알 수 있었다. KB 세포에서 NRSF/REST의 발현이 감소되면, mTOR의 인산화가 뚜렷하게 감소되었고, mTOR의 하위 목적유전자인 단백질 번역에 중요한 작용을 하는 4E-BP1, eIF4E, eIF4G의 인산화 역시 감소되었다. 또한, raptor의 발현 감소 및 eIF4G의 mRNA 5'-cap에 대한 결합도 감소됨을 알 수 있었다. 면역침강 실험 결과에 의하면, NRSF/REST가 mTOR 및 raptor와 서로 복합체를 이룰 수 있다는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과들은 구강암세포주인 KB 세포에서 NRSF/REST가 mTOR/raptor 복합체와의 상호작용을 통해 mTOR 신호전달경로를 조절하는 역할을 하며, NRSF/REST의 발현 억제 시 KB 세포의 세포사멸이 야기됨을 알 수 있었고, 이는 NRSF/REST의 새로운 기능이다.
더보기The neuron-restrictive silencer factor/repressor element 1-silencing transcription factor (NRSF/REST) is originally discovered as a transcriptional repressor of neuronal genes in non-neuronal cells. It was recently reported to be abundantly expressed in some aggressive types of cancer cells, as well as in mature neurons. The functions of NRSF/REST have been extensively studied in a variety of cancers. However, the roles of NRSF/REST have not been clearly elucidated. The principal objectives of this study were to evaluate the role of NRSF/REST in a human oral squamous cell carcinoma cell line, KB cells. NRSF/REST was expressed abundantly in KB cells compared with normal human oral keratinocytes (NHOKs). Cell viability was reduced significantly by the knock-down of NRSF/REST expression using specific siRNA in a time-dependent manner in KB cells, but not in NHOK cells. Caspases-3, 7 and 9 were activated dramatically by the knock-down of NRSF/REST only in KB cells. Moreover, DNA fragmentation was induced after the knock-down of NRSF/REST in KB cells. The phosphorylation of mTOR was downregulated significantly by the knock-down of NRSF/REST in KB cells, but not in NHOK cells. Additionally, the phosphorylation of 4E-BP1, eIF4E, and eIF4G--the downstream target molecules of mTOR--were also reduced by NRSF/REST knock-down in KB cells. Furthermore, the reduction of the phosphorylation of mTOR downstream targets due to raptor expression was attenuated by NRSF/REST knock-down. The levels of eIF4G were reduced significantly in the binding affinity of eIF4G to the mRNA 5'-cap as the result of NRSF/REST knock-down. Interestingly, NRSF/REST was co-immunoprecipitated with mTOR and raptor in recombinant NRSF/REST over-expressed KB cells. These results imply that NRSF/REST may regulate the mTOR signal pathway through interaction with mTOR/raptor complex in KB cells; underexpression of NRSF/REST can induce the apoptosis of KB cells; this is a novel function of NRSF/REST.
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