Establishment of 3D Multicellular Tumor Spheroids (MCTS) using Hepatocellular Carcinoma and Stromal cells for Screening Anti-cancer Therapeutic Agents = Establishment of 3D Multicellular Tumor Spheroids (MCTS) using Hepatocellular Carcinoma and Stromal cells for Screening Anti-cancer Therapeutic Agents
저자
( Kyungjoo Cho ) ; ( Hyuk Moon ) ; ( Soonyoung Shin ) ; ( Simon W. Ro ) ; ( Hye Won Lee ) ; ( Beom Kyung Kim ) ; ( Do Young Kim ) ; ( Kwang-hyub Han )
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2018
작성언어
-주제어
KDC
500
자료형태
학술저널
수록면
208-209(2쪽)
제공처
Aims: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary liver cancer in adults and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. Tumor microenvironment is composed of myofibroblasts, fibroblasts, immune-inflammatory cells, extracellular matrix, blood vessels, etc. and closely involved in multiple facets of tumorigenesis. Studies have shown that response to chemotherapy is highly affected by drug penetration through tumor tissue, highlighting the role of tumor microenvironment in cancer chemotherapy. Compared with tumor cell monolayer culture, multi-cellular tumor spheroid (MCTS) is superior in mimicking tumor microenvironment and thus a suitable model for studying drug penetration into tumor. The purpose of this study is to establish the MCTS model to investigate the interaction with the microenvironment in tumor and to investigate the effect of microenvironment on drug permeability.
Methods: To generate multicellular tumor spheroids, HCC cells were seeded at a density of 6 × 103 cells/well in 96-well round-bottom ultra-low attachment microplates. The plates were incubated for 3 days at 37 °C in a humidified atmosphere of 5% CO2. To generate MCTS, HCC cells and stromal cells (LX2, WI38, and HUVECs) were mixed at a 1:1 ratio. Diameter was measured using a confocal microscope and an image analyzer to determine the compactness of spheroid. Protein expression levels in MCTS were determined by immunoblots. For drug penetration study, fluorescent chemicals (e.g., verteporfin) were used and the distribution of drug within MCTS was determined by a LSM700 confocal microscope with a 425 to 440nm excitation and a 700 to 730nm emission filter set.
Results: Various multi-cellular tumor spheroid (MCTS) models were developed using HCC cell lines with various degrees of differentiation such as SNU449 (Well differentiated), SNU3059 and SNU3160 (moderately differentiated), and Hep3B (poorly differentiated). The volume, shape, and compactness of HCC MCTS were heterogeneous depending on the differentiation degree. Well differentiated SNU449 MCTS showed the least compactness of tumor spheroids, while Hep3B MCTS had the highest compactness. Of note, YAP/TAZ levels in HCC MCTS were significantly different. SNU449 MCTS model had a low level of YAP/TAZ, while Hep3B MCTS model had the highest level of YAP/TAZ expression. Drug penetration into tumor spheroids was significantly retarded due to the multi-cellular components within HCC MCTS. HCC MCTS with higher YAP/TAZ levels increased the compactness and inhibited drug penetration.
Conclusions: In this study, diverse MCTS models have been developed using HCC of different degrees of differentiation and stromal cells such as HSCs, fibroblasts, and endothelial cells. MCTS with poorly differentiated HCC showed an increased compactness of spheroids, an elevated level of YAP/TAZ and a limited drug penetration. Reducing tumor compactness or stromal activation should be considered to improve a response to chemotherapy in patients with advanced HCC.
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