SCOPUS
Cell Cycle-Related Kinase (CCRK) regulates ciliogenesis and Hedgehog signaling in mice
저자
Snouffer, Ashley ; Brown, Desmond ; Lee, Hankyu ; Walsh, Jonathon ; Lupu, Floria ; Norman, Ryan ; Lechtreck, Karl ; Ko, Hyuk Wan ; Eggenschwiler, Jonathan
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발행연도
2017
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-등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
e1006912
제공처
<▼1><P>The Hedgehog (Hh) signaling pathway plays a key role in cell fate specification, proliferation, and survival during mammalian development. Cells require a small organelle, the primary cilium, to respond properly to Hh signals and the key regulators of Hh signal transduction exhibit dynamic localization to this organelle when the pathway is activated. Here, we investigate the role of Cell Cycle Related kinase (CCRK) in regulation of cilium-dependent Hh signaling in the mouse. Mice mutant for <I>Ccrk</I> exhibit a variety of developmental defects indicative of inappropriate regulation of this pathway. Cell biological, biochemical and genetic analyses indicate that CCRK is required to control the Hedgehog pathway at the level or downstream of Smoothened and upstream of the Gli transcription factors, Gli2 and Gli3. <I>In vitro</I> experiments indicate that <I>Ccrk</I> mutant cells show a greater deficit in response to signaling over long time periods than over short ones. Similar to <I>Chlamydomonas</I> mutants lacking the CCRK homolog, LF2, mouse <I>Ccrk</I> mutant cells show defective regulation of ciliary length and morphology. <I>Ccrk</I> mutant cells exhibit defects in intraflagellar transport (the transport mechanism used to assemble cilia), as well as slowed kinetics of ciliary enrichment of key Hh pathway regulators. Collectively, the data suggest that CCRK positively regulates the kinetics by which ciliary proteins such as Smoothened and Gli2 are imported into the cilium, and that the efficiency of ciliary recruitment allows for potent responses to Hedgehog signaling over long time periods.</P></▼1><▼2><P><B>Author summary</B></P><P>The importance of cilia in development and disease has become broadly appreciated in recent years due in part to their roles in signal transduction. Despite this attention, crucial aspects of ciliary assembly and function, such as the mechanisms controlling ciliary assembly and the signal transduction events occurring in cilia, remain unclear. Cilia play a central role in sensing and transducing Hedgehog signals in the context of mammalian embryogenesis and in a variety of cancers. Here, we investigate the functions of Cell Cycle Related Kinase (CCRK), which plays an evolutionarily conserved function in the assembly of cilia and flagella. We find that mouse CCRK positively and negatively regulates ciliary length. We show that CCRK controls multiple aspects of Hedgehog signaling <I>in vivo</I> and <I>in vitro</I> by regulating the processing and activities of the Gli transcription factors. Our data suggest that CCRK controls Hedgehog signaling by promoting the efficient ciliary import of core signaling components.</P></▼2>
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