KDAC regulates lysosomal localization related with mTOR activation
저자
발행사항
대전: 충남대학교 분석과학기술대학원, 2019
학위논문사항
학위논문(석사)-- 충남대학교 분석과학기술대학원 : 분석과학기술학과 응용과학 전공 2019. 2
발행연도
2019
작성언어
영어
DDC
543 판사항(22)
발행국(도시)
대전
기타서명
KDAC의 리소좀 이동조절 기능과 mTor 활성화 간의 연관성에 관한 연구
형태사항
54 p.: 삽화; 26 cm.
일반주기명
충남대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수: Dr.Joo Yong Lee
지도교수: Dr. Young Ho Chung
참고문헌 : p. 44-50
UCI식별코드
I804:25009-000000078354
소장기관
In this study I have found that KDAC facilitate the localization of lysosomes in the perinuclear area. Lysosomal membrane functions as a platform to merge mTORC1 and Rheb for activation of mTOR. KDAC provides the scaffold to interact Rheb and mTORC1 upon the lysosomal membrane. In absence of KDAC, lysosome localized mTORC1 becomes de-attached from the Rheb complex, subsequently mTORC1 is inactivated. At the same time, free lysosomes are accumulated in the cytosol. Increased lysosomal accumulation and reduced mTOR activity related with the immune response as previously known, but the underlying mechanism is still unclear.
I have observed that lysosomes were largely scattered throughout the cytosol in KDAC KO mouse embryonic fibroblast. Consistent with this, the LAMP1 protein expression also increased if KDAC is depleted. I have treated microtubule depolymerizing agent nocodazole to KDAC wild type and KDAC knock out, to inhibit the lysosomal localization in the perinuclear area, removal of this chemical able to retain the perinuclear localization of lysosome. In this study I have found failure of lysosomal localization in the perinuclear area after nocodazole washout and subsequent reduction of mTOR in KDAC knock out. Moreover, the growth regulatory factor mTORC1 downstream substrate also reduced in KDAC deficient cell. Finally, I have found increased immune responses in KDAC knock out, co-related with the reduced mTOR activity and increased lysosomal accumulation.
본 연구에서는 KDAC이 perinuclear 지역으로 lysosomes이 이동하도록 돕는 다는 사실을 발견하였다. 또한, 리소좀에서 mTORC1과 Rheb이 결합하여 mTOR를 활성화시키는 기전에 착안하여 KDAC에 의한 lysosomal 세포내 위치 조절이 Rheb와 mTORC1의 결합에 영향을 주어 최종적으로 mTOR의 활성화를 조절함을 밝혔다. 즉, KDAC의 부재시, lysosome의 mTORC1은 Rheb 복합체로부터 분리되고, 이어서 mTORC1은 불활성화된다. 또한, KDAC이 결핍된 세포에서 리소좀 축적이 증가하고 면역 반응과 관련된 mTOR 활성이 감소되었지만 근본적인 메커니즘은 여전히 불분명합니다. 본 연구를 통하여 KDAC이 결핍될 경우 리소좀이 마우스 배아섬유아세포의 세포질 말단 근처에 흩어져있는 것을 관찰했다. 그리고 KDAC가 고갈되면 LAMP1 단백질 발현도 증가함을 발견하였다. 더 나아가 리소좀의 세포내 이동을 막기 위하여 노코다졸을 처리하고, KDAC의 발현여부에 따른 리소좀의 변화를 관찰하였다. 노코다졸 처리 시와 제거 후 시간별 리소좀의 변화와 mTOR 활성을 관찰한 결과 KDAC이 결핍되었을 경우 노코다졸 제거 후 리소좀의 크기가 크게 증가함을 알 수 있었고 mTOR의 활성은 감소함을 관찰하였다. 더 나아가, KDAC 결핍의 경우 mTOR 활성 및 증가 된 리소좀 축적과 함께 증가 된 면역반응을 관찰하였다.
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