SCOPUS
SCIE
Cell signaling heterogeneity is modulated by both cell-intrinsic and -extrinsic mechanisms: An integrated approach to understanding targeted therapy
저자
Kim, Eunjung ; Kim, Jae-Young ; Smith, Matthew A. ; Haura, Eric B. ; Anderson, Alexander R. A.
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학술지명
권호사항
발행연도
2018
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
e2002930
제공처
<▼1><P>During the last decade, our understanding of cancer cell signaling networks has significantly improved, leading to the development of various targeted therapies that have elicited profound but, unfortunately, short-lived responses. This is, in part, due to the fact that these targeted therapies ignore context and average out heterogeneity. Here, we present a mathematical framework that addresses the impact of signaling heterogeneity on targeted therapy outcomes. We employ a simplified oncogenic rat sarcoma (<I>RAS</I>)-driven mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B (PI3K-AKT) signaling pathway in lung cancer as an experimental model system and develop a network model of the pathway. We measure how inhibition of the pathway modulates protein phosphorylation as well as cell viability under different microenvironmental conditions. Training the model on this data using Monte Carlo simulation results in a suite of in silico cells whose relative protein activities and cell viability match experimental observation. The calibrated model predicts distributional responses to kinase inhibitors and suggests drug resistance mechanisms that can be exploited in drug combination strategies. The suggested combination strategies are validated using in vitro experimental data. The validated in silico cells are further interrogated through an unsupervised clustering analysis and then integrated into a mathematical model of tumor growth in a homogeneous and resource-limited microenvironment. We assess posttreatment heterogeneity and predict vast differences across treatments with similar efficacy, further emphasizing that heterogeneity should modulate treatment strategies. The signaling model is also integrated into a hybrid cellular automata (HCA) model of tumor growth in a spatially heterogeneous microenvironment. As a proof of concept, we simulate tumor responses to targeted therapies in a spatially segregated tissue structure containing tumor and stroma (derived from patient tissue) and predict complex cell signaling responses that suggest a novel combination treatment strategy.</P></▼1><▼2><P><B>Author summary</B></P><P>A signaling pathway is a network of molecules in a cell that is typically initiated by stimuli (e.g., microenvironmental cues) acting on receptors and internal signaling molecules to determine cell fate. Signaling pathways in cancer cells are different from those in normal cells, and this difference helps cancer cells to grow and thrive indefinitely. Drugs that target the aberrant signaling pathways in cancer cells (often referred to as targeted therapy) are promising for improving treatment outcomes of many different cancers in patients. However, most patients eventually develop resistance to these drugs. Resistance may already be present in the tumor or may emerge via mutation or via microenvironmental mediation. Tumor heterogeneity, which is characterized by subtle or dramatic differences among tumor cells, plays a key role in the development of drug resistance. Some tumor cells respond well to therapy, while others may adapt to the stress induced by the drug within the microenvironment. Moreover, removal of drug-sensitive cells may result in the competitive release of drug-resistant cells. Here, we present mathematical models to assess the impact of heterogeneity in signaling pathways within tumor cells on the outcomes of targeted therapy. We consider a simplified version of two well-known signaling pathways that modulate the growth of lung cancer cells. By using different targeted therapies, we quantify the effect of pathway inhibition on protein activity and cell viability and developed a mathematical model of the network, which is trained to reproduce these data and to develop a panel of heterogeneous in silico cells. The model predicts potential mechanisms of drug resistance and proposes combination therapies that are effective across the panel. We validate th
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