Multi-study Integration of Brain Cancer Transcriptomes Reveals Organ-Level Molecular Signatures
저자
Sung, Jaeyun ; Kim, Pan-Jun ; Ma, Shuyi ; Funk, Cory C. ; Magis, Andrew T. ; Wang, Yuliang ; Hood, Leroy ; Geman, Donald ; Price, Nathan D.
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2013
작성언어
-자료형태
학술저널
수록면
e1003148
제공처
<▼1><P>We utilized abundant transcriptomic data for the primary classes of brain cancers to study the feasibility of separating all of these diseases simultaneously based on molecular data alone. These signatures were based on a new method reported herein – Identification of Structured Signatures and Classifiers (ISSAC) – that resulted in a brain cancer marker panel of 44 unique genes. Many of these genes have established relevance to the brain cancers examined herein, with others having known roles in cancer biology. Analyses on large-scale data from multiple sources must deal with significant challenges associated with heterogeneity between different published studies, for it was observed that the variation among individual studies often had a larger effect on the transcriptome than did phenotype differences, as is typical. For this reason, we restricted ourselves to studying only cases where we had at least two independent studies performed for each phenotype, and also reprocessed all the raw data from the studies using a unified pre-processing pipeline. We found that learning signatures across multiple datasets greatly enhanced reproducibility and accuracy in predictive performance on truly independent validation sets, even when keeping the size of the training set the same. This was most likely due to the meta-signature encompassing more of the heterogeneity across different sources and conditions, while amplifying signal from the repeated global characteristics of the phenotype. When molecular signatures of brain cancers were constructed from all currently available microarray data, 90% phenotype prediction accuracy, or the accuracy of identifying a particular brain cancer from the background of all phenotypes, was found. Looking forward, we discuss our approach in the context of the eventual development of organ-specific molecular signatures from peripheral fluids such as the blood.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>From a multi-study, integrated transcriptomic dataset, we identified a marker panel for differentiating major human brain cancers at the gene-expression level. The ISSAC molecular signatures for brain cancers, composed of 44 unique genes, are based on comparing expression levels of pairs of genes, and phenotype prediction follows a diagnostic hierarchy. We found that sufficient dataset integration across multiple studies greatly enhanced diagnostic performance on truly independent validation sets, whereas signatures learned from only one dataset typically led to high error rate. Molecular signatures of brain cancers, when obtained using all currently available gene-expression data, achieved 90% phenotype prediction accuracy. Thus, our integrative approach holds significant promise for developing organ-level, comprehensive, molecular signatures of disease.</P></▼2>
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