Virus-induced IFN-λ4 Potently Blocks IFN-α Signaling by ISG15/USP18 in HCV Infection : Implication for Increased IFN Responsiveness after DAA Treatment = Virus-induced IFN-λ4 Potently Blocks IFN-α Signaling by ISG15/USP18 in HCV Infection : Implication for Increased IFN Responsiveness after DAA Treatment
저자
( Pil Soo Sung ) ; ( Seon-hui Hong ) ; ( Su-hyung Park ) ; ( Eui-cheol Shin )
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2016
작성언어
-주제어
KDC
500
자료형태
학술저널
수록면
3-3(1쪽)
제공처
Aims: IFN-λ4 is a newly identified type III IFN, and its genetic polymorphism has been proven to predict responses to IFN-α-based therapy in hepatitis C virus (HCV)-infected patients. The IFNL4-TT genotype, which does not produce IFN-λ4 protein due to a premature stop codon, is associated with a favorable treatment response while the IFNL4-DG genotype coding for functional IFN-λ4 protein is associated with a poor treatment response. Recently, we demonstrated that prolonged exposure to IFNs results in IFN-α unresponsiveness by ISG15 induction and USP18 stabilization (Sung et al. PNAS 2015). In the present study, we studied the induction of IFN-λ4 in HCV-infected hepatocytes and investigated the biological effects of IFN-λ4 in relation to IFN responsiveness. Furthermore, we studied the effects of DAA treatment on the induction of IFN-λ4 and IFN responsiveness. Methods: Primary human hepatocytes (PHHs) were infected with JFH1 HCVcc at high titer. Hepatoma cells were transfected with IFNL4-encoding plasmid various experiments were performed to identify the biological effects of IFN-λ4. Results: JFH1 HCVcc infection induced IFN-λ4 gene expression in PHHs. After IFNL4 gene transfection in hepatoma cells, IFN-λ4 protein was scarcely detected in culture supernatant as previously reported. However, IFN-λ4 robustly increased the protein levels of ISG15 and USP18 in an IFNLR-dependent manner and potently reduced IFN-α responsiveness. The ISG15/USP18-mediated IFN-α unresponsiveness was confirmed by transfection of siRNAs for ISG15 and/or USP18. This potent activity of IFN-λ4 was related with unphosphorylated ISGF3, formed by high levels of IRF-9, STAT-1 and STAT-2. Telaprevir treatment to HCV-infected PHHs decreased the induction of IFN-λs including IFN-λ4 and restored the IFN responsiveness. Conclusions: The current data demonstrate that virus-induced IFN-λ4 potently induces ISG15/USP18-mediated IFN- α unresponsiveness. Our data clearly demonstrate that HCV-infected hepatocytes restore IFN responsiveness after DAA therapy.
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