The Functional Impact of HBV Integration into the Telomerase Reverse Transcriptase Promoter on Hepatocarcinogenesis = The Functional Impact of HBV Integration into the Telomerase Reverse Transcriptase Promoter on Hepatocarcinogenesis
저자
( Jeong Won Jang ) ; ( Abdul M. Oseini ) ; ( Ying Li ) ; ( Catherine D. Moser ) ; ( Karl J. Clark ) ; ( Lewis R. Roberts )
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학술지명
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발행연도
2016
작성언어
-주제어
KDC
500
자료형태
학술저널
수록면
5-5(1쪽)
제공처
Aims: HBV integration into the cellular genome is frequently found in HCC and associated with genomic instability, leading to hepatocarcinogenesis. Telomerase-reverse transcriptase (TERT) promoter mutation was recently suggested to be gatekeeper in HCC.Interestingly, recent high-throughput DNA sequencing studies demonstrate that HBV integration is not random, with the highest frequency in telomere-related genes. The study aimed to investigate the molecular effect of HBV integration into the TERT promoter on hepatocarcinogenesis. Methods: Sixteen hepatoma/normal cell lines were sequenced for hTERT promoter mutation, followed by real-time RT-PCR for hTERT expression. Integration plasmid, pKT2C-HBx-TERTpmt-Luc containing HBx integrated into the various sites on hTERT promoter, was constructed and transfected into the cells. To generate genomic rearrangements associated with integration, HBx C-terminal truncation (aa27) and then hTERT hot spot mutation (-124C>T) were introduced in the HBx-hTERT fusion fragment by site-directed mutagenesis. The molecular functions of the HBx-hTERT integrants were examained by luciferase reporter and cell proliferation/apoptosis assays. Results: hTERT promoter mutation was detected in 7 (43.8%) of 16 cell lines. HCC cells with both HBV integration and hTERT promoter mutation showed a higher hTERT mRNA expression than those with either one alone or none. Although full-length HBx integration (Fl-HBx-TERT) exerts no or rather repressive effect on hTERT transcription, insertion of C-terminally truncated HBx (Tr-HBx-TERT) restored cis-activation of hTERT. The strongest effect was observed with further generation of hTERT promoter mutation (Tr-HBx-mt-TERT). Consistently, the HBx-hTERT integrants induced cell proliferation and inhibited apoptosis (caspases 3/7-dependent), with a general trend toward increasing effect from Fl-HBx-TERT to Tr-HBx-TERT and to Tr-HBx-mt-TERT. Conclusions: HBV integration can regulate the transcriptional activity of hTERT in cis and increase cell proliferation through anti-apoptotic actions, with a stronger oncogenic effect when HBx-truncation and hTERT promoter mutation are associated with integration. These findings provide insight into the implications of genomic rearrangements occurring at the viral-host junctions in integration-mediated hepatocarcinogenesis.
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