Pharmacokinetic characterization of CKD-581, a novel histone deacetylase inhibitor, in rats
저자
발행사항
대전: 충남대학교 신약전문대학원, 2021
학위논문사항
학위논문(석사)-- 충남대학교 신약전문대학원: 신약개발학과 신약개발학 전공 2021. 8
발행연도
2021
작성언어
영어
DDC
615.19 판사항(22)
발행국(도시)
대전
기타서명
HDAC 저해 소분자 화합물 CKD-581의 랫드에서의 약물동태학적 특성에 관한 연구
형태사항
viii, 82 p.: 삽화; 26 cm.
일반주기명
충남대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수: 구태성, 조선행
참고문헌: p. 76-79
UCI식별코드
I804:25009-000000086254
소장기관
HDAC 저해 소분자 화합물 CKD-581의 랫드에서의 약물동태학적 특성에 관한 연구
박 규 태
충남대학교 신약전문대학원 신약개발전공
지도교수 구 태 성
조 선 행
본 연구에서는 다발성 골수종 치료제로 개발 중인 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 저해제 CKD-581의 랫드에서의 혈중 약물동태, 조직분포 및 주요 배설 경로를 확인하였고 in vitro에서의 간 마이크로솜 대사 안정성, 싸이토크롬P450(CYP) 효소 저해 효과 및 혈장단백 결합률을 확인하였다. 또한 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석기(HPLC-MS/MS)를 이용한 랫드 혈장에서의 생체시료 분석법을 개발 및 검증하여 이를 랫드에서의 약물동태연구에 적용하였다.
CKD-581은 랫드의 혈장 내에서 불안정하였기 때문에 랫드 약물동태연구에서 채취한 혈장시료에는 CKD-581의 생체 외(ex vivo) 분해를 막기 위해 안정화제로서 시료부피의 10%에 해당하는 포름산을 첨가하였으며, 생체시료 분석법도 이와 동일한 첨가 조건에서 수행하였다. 랫드의 혈장에서 CKD-581을 추출하기 위해 아세토니트릴을 첨가하는 단순 단백질 침전법으로 시료를 전처리하였다. CKD-581의 크로마토그램은 0.1%의 포름산이 첨가된 물과 메탄올의 조합을 이동상으로 이용하여 C18 역상 LC 컬럼을 통해 iso-cratic 용리방식으로 확인하였다. 질량분석기(MS/MS)에서 CKD-581과 내부표준물질(carvedilol)의 이온화는 양성 전기분무이온화 방식(ESI positive mode)을 사용하였고 CKD-581은 m/z 493.1 → 127.1, carvedilol은 m/z 407.0 → 100.0의 다중 반응 모니터링(MRM) 조건으로 동시에 검출하였다. 랫드 혈장에서 CKD-581은 1 – 4,000 ng/mL의 정량범위에서 양호한 직선성(r>0.995)을 나타내었고 CKD-581과 내부표준물질의 LC 컬럼 내 머무름 시간에서 혈장 중 내인성물질의 간섭없이 일정한 피크와 검출 감도가 유지됨을 확인하였다. CKD-581의 분석 정밀성(%CV)과 정확성(%RE) 및 안정성(실온에서 24시간, 전처리 후 24시간, 냉·해동 3회, -70도에서 30일)은 모두 FDA 가이던스 기준에 적합하였다.
수컷 랫드에 CKD-581 0.25, 1 및 5 mg/kg를 30 분간 지속정맥주입(IV infusion)으로 투여하였을 때 CKD-581의 혈중 최고 농도는 정맥 주입 완료 시점에 도달되었고 혈중 농도와 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)은 용량 의존적으로 증가하였다. 소실 반감기, 분포 용적 및 클리어런스는 각각 대략 0.5 h, 4 L/kg 및 6 L/h/kg로 투여 용량에 관계없이 일정한 선형 약동학(linear PK)을 나타내었다. 암컷 랫드에 1 mg/kg를 30 분간 지속정맥주입 시 CKD-581은 신장, 소장, 폐, 비장, 흉선, 난소, 간, 위, 심장, 근육, 지방조직 순으로 높은 분포를 보였고 뇌에는 거의 분포되지 않았다. CKD-581은 랫드에 1 mg/kg 정맥 투여 시 암수에서 유사한 혈중 약물동태 및 조직 분포를 나타내었다. 수컷 랫드에 5 mg/kg를 30 분간 지속정맥주입 시 미변화체(모약물)로의 소변과 대변을 통한 회수율은 약 3.5%로 투여량의 대부분이 대사체의 형태로 배설되는 것으로 추정되었다.
In vitro 연구에서 CKD-581은 랫드 간 마이크로솜에서의 반감기가 약 60분으로 중등도의 대사안정성을 보였고 주로 NADPH 비의존적인 경로로의 대사가 예측되었다. CKD-581은 사람 간 마이크로솜에서 9 종의 CYP 효소 중 CYP2C8과 CYP2C19을 약하게 저해하였고(IC50>18 µM) 사람과 비글견 혈장에서 종 간 차이없이 약 90%의 높은 혈장단백결합률을 보였다.
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