헬리코박터균 편모소의 선천성면역 회피 기전 및 백신 개발 기반 연구
Purpose&Contents
○ Flagellin protein that constitutes bacterial flagellar filament generally binds Toll-like receptor 5 (TLR5), an innate immune receptor, and activates innate immune response. However, Helicobacter flagellin does not activate TLR5, allowing Helicobacter pylori to evade innate immune response and to cause diverse gastrointestinal diseases.
○ Although Helicobacter flagellin is a vaccine candidate that exhibits high antigenicity, it displays low immunogenicity. In this study, we aim to reveal the innate immune evasion mechanism of Helicobacter flagellin and develop Helicobacter flagellin vaccine that is able to activate TLR5-mediated innate immunity.
Results
○ To reveal the immune evasion mechanism of Helicobacter flagellin
- We have defined the immune evasion mechanism of Helicobacter flagellin through structure-based mutation study.
- Helicobacter flagellin lacks the ability to activate innate immunity because it does not activate TLR5.
○ To develop Helicobacter flagellin variant vaccine
- We have designed TLR5-activating Helicobacter flagellin by fusing the D2/D3 domains of Helicobacter flagellin with Bacillus flagellin and have developed the fusion protein as a vaccine candidate.
- Based on cell and mouse studies and structural analysis, we showed that the flagellin variant binds and activates TLR5 and as a result causes immune response.
- We revealed that the flagellin variant causes anti-Helicobacter antibodies to be generated and reduces Helicobacter infection in a significant level.
- Based on the structural study of FliD, a flagellar protein, we have defined the region of FliD that would function as a vaccine.
Expected Contribution
○ Our vaccine protein can be used to improve the efficacy of Helicobacter vaccines.
○ Vaccine-induced antibodies can be used as therapeutics that treat Helicobacter infection.
○ The Helicobacter vaccine development technology can be applied to develop Campylobacter vaccine because Campylobacter is similar to Helicobacter.
연구의 목적 및 내용
○ 세균 편모섬유를 구성하는 편모소 단백질은 일반적으로 면역수용체인 Toll-like receptor 5(TLR5)와 결합하여 선천성면역반응을 유발함. 하지만 헬리코박터균 편모소는 TLR5를 활성화시키지 않아 헬리코박터균이 선천성면역반응을 회피하고 다양한 위장질환을 유발함.
○ 헬리코박터균 편모소는 항원성(antigenicity)이 뛰어난 백신 후보이지만 선천성면역반응을 유발하지 않아 면역원성(immunogenicity)이 낮음. 본 과제에서는 헬리코박터균 편모소의 TLR5 선천성면역회피기전을 밝히고 TLR5 선천성면역을 자극할 수 있는 헬리코박터균 편모소 변이를 개발하여 예방백신으로 활용하고자 함.
연구개발성과
○ 헬리코박터균 편모소의 면역회피 기전 연구
- 편모소 구조에 기반한 돌연변이 실험을 수행하여 헬리코박터균 편모소의 면역회피 기전을 제시함.
- 헬리코박터균의 편모소는 TLR5 선천면역수용체를 활성화시키지 못 하기 때문에 선천면역 활성 능력이 결여되어 있음.
○ 헬리코박터균 편모소 변이 백신 개발 연구
- 헬리코박터균 편모소의 D2/D3 도메인에 고초균 편모소를 결합시켜 TLR5를 활성화시킬 수 있는 헬리코박터균 편모소 변이 단백질을 디자인하였으며 이를 헬리코박터균 백신 후보물질로 발굴함.
- 세포와 mouse를 이용한 실험과 구조연구를 통해 편모소 변이 단백질이 TLR5와 결합하고 TLR5를 활성화시켜 면역반응을 유발함을 보임.
- 편모소 변이 단백질은 mouse에서 항체를 형성하고 헬리코박터균 감염을 유의한 수준으로 줄일 수 있다는 점을 밝힘.
- 편모구성 단백질인 FliD의 구조연구에 기반하여 백신 타겟이 될 수 있는 부위를 제시함.
연구개발성과의 활용계획(기대효과)
○ 헬리코박터균 백신의 효능을 개선하는데 활용함.
○ 헬리코박터균 변이 편모소 백신에 의해 생성되는 항체를 헬리코박터균 제균치료제로 활용함.
○ 헬리코박터균 백신개발기술을 장염의 대표적인 원인균이며 헬리코박터균과 유사한 특징을 지닌 캠필로박터균에 대한 백신을 개발하는데 적용함.
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