A splicing factor SRSF1 modulates dorsal mesoderm formation via producing abnormal transcripts of BMP-4 antagonist, chordin : Splicing factor인 SRSF1이 BMP-4의 길항체인 chordin의 발현을 조절함으로써 Xenopus laevis에 미치는 발생학적 영향
저자
발행사항
대구 : 경북대학교 대학원, 2016
학위논문사항
Thesis(Master)-- 경북대학교 대학원 : 생명과학부 2016. 2
발행연도
2016
작성언어
영어
주제어
DDC
570 판사항(23)
발행국(도시)
대구
형태사항
ii, 52 p. : ill., photo., charts ; 26 cm.
일반주기명
Thesis advisor: 이현식.
Includes bibliographic references (p. 44-50).
소장기관
Alternative splicing은 하나의 유전자로부터 여러 암호화된 단백질을 생성할 수 있는 중요한 기작 이다. 이러한 기작에서, 하나의 암호화된 유전자는 다양한 exon의 조합 혹은 intron 영역을 가지는 여러 messenger RNA(mRNA)를 만들 수 있다. 대다수의 진핵 생물의 유전자는 이러한 alternative splicing 과정을 거치게 되는데, 실제 사람에게서 잘못 조절된 alternative splicing에 의한 많은 질병들이 발견 된다. 특히 배아발생 과정은 다양한 유전자들이 시간, 공간적으로 적절한 시기에 발현을 해야 하기에 alternative splicing에 의한 단백질 발현 조절은 발생학적 측면에서 중요한 역할을 할 수 있을 것이라 판단할 수 있다.
BMP4는 척추동물 발생에 중요한 역할을 하는 신호전달 물질이다. 이들은 주로 낭배기 단계에서 발현을 하여 주로 중배엽의 등-배축 형성에 관여하는 물질이다. Xenopus에서 BMP4는 배쪽에서 발현이 되며 스피만 형성체 (Spemann Organizer) 에서 분비되는 BMP4의 길항체(antagonist)에 의해 중배엽 내의 BMP4의 농도 구배를 일으켜 등-배축 형성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 BMP4의 길항체로는 chordin, noggin 그리고 follistatin이 알려져 있다.
이 논문에서는 alternative splicing에 관여하는 SRSF1 유전자의 단백질 발현을 막는 mopholino oligonucleotide (MO)를 이용하여 SRSF1 손실에 의한 발생학적 역할에 대해 Xenopus 배아를 이용한 실험 하였다. SRSF1은 RNA recognition motif (RRM) 를 통해 exonic splicing enhancer (ESE)에 결합하여 alternative splicing을 촉진 시키는 것으로 잘 알려져 있다. Reverse transcriptase PCR (RT-PCR) 결과 SRSF1은 모든 배아 발생 단계에서 발현하는 것을 확인 하였으며 whole mount in situ hybridization을 통해 주로 머리, 눈, 척추 등 중추신경계에 발현함을 확인하였다. 또한 SRSF1 MO 미세주입을 통해 SRSF1의 손실이 내장꼬임과 눈 발생, 머리 그리고 심장 발생 등 장기형성 과정에 영향을 미치는 것을 확인하였다. 또한, 우리는 SRSF1의 손실에 의해 BMP4의 길항체인 chordin의 급격한 감소를 RT-PCR을 통해 확인을 하였다. 이에, 우리는 SRSF1의 의한 chordin의 비정상적인 발현이 정상적인 중배엽의 등-배축 형성을 방해하여 비정상적인 발생을 초래 하였다는 것을 제안하는 바이다.
Alternative splicing is crucial mechanism that decodes multiple proteins from a single gene. In this process, a single gene can make different messenger RNAs(mRNAs) that contains different whole of exon, partial exon or even intron region. The majority of eukaryotic genes are regulated by this process, and mis-regulation of this process causes various human diseases and embryonic development. During vertebrate embryogenesis, proper timing and location are very important for the expressions of various genes. BMP4 is a signaling molecule necessary for many process of vertebrate development such as the formation of dorsal-ventral axis, neurulation, and the patterning of various organs. It is secreted from the whole extorderm and mesoderm, and induces neural ectoderm and ventral mesoderm according to the gradient of its antagonists including Chordin, Noggin and follistatin.
In this article, we investigated the effect loss of SRSF1 gene using antisense morpholino oligonucleotide (MO) in Xenopus embryogenesis. SRSF1 known as one of the critical factor for promoting alternative splicing binds to exonic splicing enhancers through their RNA recognition motif domain. RT-PCR results show SRSF1 is a maternal gene that expressed during whole stages of embryos and strongly express in head, eyes and central nerves system according to whole mount in situ hybridizaition. In addition, in SRSF1 morphants, injected antisense MO by microinjection, showed the malformed phenotypes including miss coiled gut, edema in head and heart, and small eyes. In addition, we affirmed dramatic reduction of functional Chordin RNA in SRSF1 morphants, suggesting Chordin is one of the target of SRSF1. Conclusively, SRSF1 is a crucial splicing factor for mesoderm formation regulated by functional chordin gene expressions.
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