Cyclosporin-A 가 Mouse 신사구체 및 근위요세관 상피세포의 미세구조에 미치는 영향 = Effect of Cyclosporin-A on Ultrastructures of Glomeruli and Epithelial Cells of Proximal Tubules in the Mouse Kidney
저자
백태경 (한양대학교 의과대학 해부학교실) ; 김원규 (한양대학교 의과대학 해부학교실) ; 김병훈 (한양대학교 의과대학 해부학교실)
발행기관
漢陽大學校 環境科學硏究所(Research Institute for Environmental Sciences Hanyang University)
학술지명
권호사항
발행연도
1993
작성언어
Korean
KDC
539.9
자료형태
학술저널
수록면
135-165(31쪽)
제공처
소장기관
Cyclosporin-A는 토양진균류인 Tolypocladium inflatum Gams 혹은 Cylindrocarpon Iucidum Booth의 배지에서 추출된 cyclic oligopeptied로 심각한 골수기능장애가 없으면서 탁월한 면역억제작용을 나타내므로 현재 장기이식 후 초래되는 거부반응과 자가면역질환의 치료제로 광범위하게 사용되고 있으나, cyclosporin-A를 투여받은 환자에게 간독성, 전해질장애, 임파조직에 종대, 암발생, 혼수 및 발작등의 신경독성과 신독성이 유발됨이 보고되었고, 특히 신독성은 cyclosporin-A에 의한 신혈관내피의 손상 혹은 신장내 thromboxane A₂의 생합성증가로 인한 신혈류의 감소로 인하여 유발되는 것으로 알려져 있다. 그러므로 저자는 실험동물에 cyclosporin-A를 지속적으로 투여하면 실험동물의 신혈류 감소로 인한 허혈성 신손상이 유발되고 이로 인하여 신장 미세구조에 변화가 초래될 것으로 사료되어 본 실험을 시도하였다.
실험돔물로는 체중 20mg 내외의 ICR계 웅성 mouse를 사용하였고 mouse 체중 kg당
50mg의 cyclosporin-A를 생리적 식염수 0.2cc에 희석하여 1일 1회씩 2주간 복강내로 투여하였으며, 대조군 mouse에 0.2cc의 생리적 식염수를 동일한 방법으로 투여하였고 최종 주사후 12시간, 1일, 2일, 5일 및 7일 후에 경동맥사혈로 희생시킨 후 개복하여 신장을 절취한 즉시 통상적인 방법으로 전자현미경표본을 제작하고 Hitachi 600형 투과 전자현미경으로 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1. Cyclosporin-A 투여후 1일 및 1일 경과군 mouse 신사구체에서는 혈관간세포
(mesangial cell)의 증식, 기저막의 비후, 내피세포의 유창구조 소실 및 족세포의 세포족 융합, 낭강(capsular lumen)의 협소화가 초래되었으나, 5일 및 7일 경과군 mouse 신사구체에서는 기저막의 두께, 내피세포 유창구조와 족세포의 세포족의 구조는 대조군과 유사한 형태를 보였다.
2. Cyclosporin-A 투여후 12시간 경과군 mouse 신장내 근위요세관상피세포의 미세융모는 팽대되었고, 2일 경과후에는 단절 혹은 소실되었으나, 5일 경과후에는 대조군과 유사한 소견을 보였다.
3. Cyclosporin-A 투여후 12시간 및 1일 경과군 mouse 신장내 근위요세관상피세포내 조면내형질세망의 소조는 낭상화되면서 막부착 ribosome이 탈락되었으나, 2일 경과후부터 대조군과 유사한 구조를 보였다.
4. Cyclosporin-A 투여후 12시간, 1일 및 2일 경과군 mouse 신근위요세관상피세포내 사립체는 사립체릉이 팽대되면서 기질의 전자밀도가 낮아진 사립체, 이중막이 불명해지고 사립체릉이 소실되면서 사립체기질의 전자밀도가 낮아진 사립체, 말굽형으로 변태된 대형사립체로 변화되었으나, 5일 경과후부터 변태된 사립체의 수가 감소되었다.
5. Cyclosporin-A 투여후 1일 경과군 mouse 신장내 근위요세관상피세포의 Golgi 복합체의 소조는 팽대되었으나, 2일 경과후부너 대조준과 유사한 소견을 보였다.
6. Cyclosporin-A 투여후 12시간, 1일, 2일 및 5일 경과군 mouse 신장내 근위요세관상피세포내의 세포질에 자식공포, 다소포체, 식소체 및 수초양체가 다수 관찰되었으나, 7일 경과후에는 제2차 용해소체의 수가 감소된 소견을 보였다.
7. Cyclosporin-A 투여후 1일, 2일 및 5일 경과군 mouse 신장내 근위요세관상피세포의 기저부에서 세포간격이 확장되면서 기저부주름의 구조가 변태되었으나, 7일 경과후에는 대조군과 유사한 소견을 보였다.
이상의 소견을 종합하면, cyclosporin-A는 mouse 신장의 사구체 및 근위요세관의 미세구조에 퇴행성 변성을 유발하나, 이러한 손상은 시간이 경과함에 따라 회복되는 것으로 사료된다.
Cyclosporin-A, a novel immunosuppressive agent, is produced from the culture broth of soil fungus:Tolypocladium inflatum Gams of Cylndrocatpon lucidum Booth. Although the mechanism of immunosuppression by this agent is not exactly known, cyclosporin-A may inhibit the proliferation and activation of cytotoxic T-lymphocyte by decreasing the production of lymphokines, inhibiting the response of precussor cytotoxic T-lymphocyte to the interleukin-2, and inactivation of calmodulin to mitogen stimulation. Although the cyclosporin is very beneficial to graft recipient, it may also cause the nephrotoxicity, hepatotoxicity and neurotoxicity. It is also known that nephrotoxicity of cyclosporin-A is mainly resulted from the decrease of renal blood flow dueing to direct damage to renal vascular intima or acceleration of biosynthesis of thromboxane A₂ in the kidney.
The author has undertaken this study to prusue the effects of Cyclosporin-A on the ultrastructures of glomeruli and epithelial cells of proximal tubules in mouse kidney.
Totals of 60 healthy male ICR strain mice, weighing about 20gm, were used as
experimental animals. The experimental animals were divided into the control and the cyclosporin-A treated group. Mice of Cyclosporin-A treated group were adminsstrated with 50mg of cyclosporin-A(Sandimmun) per kg of body weight once a day for 2 weeks. At 12 hours, 1, 2, 5 and 7 days after the final administrated. Right kidney was resected, and then prefixed in 2% glutaraldehyde-2.5% paraformaldehyde prepared with Millonig's phosphate buffer solution(pH 7.2) for 4 hours at 4℃. Prefixed tissues were washed with same phosphate buffer and then postfixed in 1% osmium tetroxide solution. The specimens were embeded in Epon 812 and ultrathin sections of 600∼800 A in thickness were made with the ultramicrotome. All preparations were stained with uranyl acetate and leas citrate, and then observed with Hitachi 600 electron microscope.
The results obtained were as follows :
1. In 1 and 2 days passed groups of Cyclosporin-A treated mice kidney, narrowing of capsular lumen, proliferation of mesangial cell and thickening of filtration membrane associated with thickening of basal lamina, loss of endothelial fenestrations and fused pedicles of podocyte are observed. But in 7 days passed group. the ultrastructure of glomerulus becomes recovered into normal.
2. Microvilli of epithelial cell in proximal tubule of cyclosporin-A treated mice kidney, are partially swollen in 12 hours passed group and partially destroyed and vanished in 2 days passed group, but are recovered to normal structures in 5 days passed gruop.
3. Cisternae of rough endoplasmic reticulum of epithelial cell in proximal tubule of cyclosporin-A treated mice kidney, are sacculated with detachment of membrane bound ribosomes in 12 hours and 1 day passed groups, but are recovered to nomal structures in 2 days passed group.
4. Mitochondria with distended mitochondrial cristae, mitochondria with decreased electron density of mitochondrial matrix, mitochondria with disorganized double membrane and mitochondria crista, and giant horseshoe shaped mitochondria are observed in the epithelial cell of proximal tubule in 12 hours, 1 and 2 days passed groups of cyclosporin-A treated mice, but the number of deformed mitochondria is reduced in 5 and 7 days passed groups.
5. Cisternae of Golgi complex are hypertrophied in the epitelial cell of proximal tubule in 1 day passed group of cyclosporin-A treated mice kidney, but are recovered in 2 days passed group.
6. Numerous myeloid bodies, multivesicular bodies and autophagic vacuoles appear in the epithelial cell of proximal tubule in 12 hours 1, 2 and 5 days passed group of Cyclosporin-A treated mice kidney, but the number of secondary lysosomes is decreased in 7 days passed group.
7. Disorganization of basal foldings associated with widening of intercellur space containing election dense materials is observed in epithelial cell of proximal tubule in 1, 2 and 5 days passed group of Cvclosporin-A treated mice kidney. But the structure of basal foldings in recovered in 7 days passed group.
It is consequently suggested that Cyclosporin-A would induce reversible degenerative change of ultrastructures in glomeruli and eptihelial cells of proximal tubule in the mouse kidney.
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