Baylis-Hillman adducts 및 aza-Baylis-Hillman adducts의 Heck 반응 = Heck reaction of Baylis-Hillman and aza-Baylis-Hillman adducts
저자
발행사항
광주 : 전남대학교 대학원, 2009
학위논문사항
학위논문(석사)-- 전남대학교 대학원 : 화학과 2009. 2
발행연도
2009
작성언어
한국어
주제어
DDC
540 판사항(22)
발행국(도시)
광주
기타서명
Heck reaction of Baylis-Hillman and aza-Baylis-Hillman adducts
형태사항
v, 160 p. : 삽도 ; 30 cm.
일반주기명
전남대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수:김재녕
참고문헌 : p. 107-114
소장기관
본 논문은 Baylis-Hillman adducts의 화학적 변환 연구를 통한 β-아릴 치환된 Baylis-Hillman adducts의 합성과 β-아릴 치환된 aza-Baylis-Hillman adducts의 합성, 그리고 다양한 생리활성이 기대되는 헤테로고리 화합물들, 특히 다양한 치환체가 위치 선택적으로 도입된 pyrrole 및 pyrimidine 유도체의 합성방법 개발에 대해 다루고 있다.
우리는 β-아릴 치환된 Baylis-Hillman adducts의 합성을 위하여 Baylis-Hillman adducts와 aryl halides과의 Pd을 이용한 분자 간 Heck 반응을 이용하였다. 여러 연구진의 시도에도 불구하고 분자 간 Heck 반응을 통한 β-아릴 치환된 Baylis-Hillman adducts의 합성은 성공한 사례가 없었으나 우리는 Pd(OAc)₂ (15 mol%) / TBAB (1.0 equiv.) / KOAc (3.0 equiv.) / CH₃CN / reflux 조건하에서 Baylis-Hillman adducts와 aryl iodides의 분자 간 Heck 반응을 수행하여 β-아릴 치환된 Baylis-Hillman adducts를 합성할 수 있었다.
우리는 Baylis-Hillman adducts의 Heck 반응의 긍정정인 결과를 좀 더 다양한 substrate에 적용해보고자 aza-Baylis-Hillman adducts의 분자 간 Heck 반응을 시도하였고 Pd(OAc)₂ (5 mol%)/ PPh₃ (0.1 equiv.)/ TBAB (1.0 equiv.)/ KOAc (3.0 equiv.)/ CH₃CN/ reflux 조건하에서 aza-Baylis-Hillman adducts와 aryl iodides의 분자 간 Heck 반응을 성공적으로 수행할 수 있었고 이를 통해 β-아릴 치환된 aza-Baylis-Hillman adducts를 합성할 수 있었다.
우리는 Baylis-Hillman adducts에서 유도된 α-methylene-γ-keto ester 화합물과 amine 유도체와의 반응을 통하여 위치 선택적으로 다양한 치환체를 도입한 pyrrole 유도체를 아래와 같은 과정을 통하여 합성할 수 있었다.
(ⅰ) Baylis-Hillman adducts의 bromination을 하여 cinnamyl bromide 유도체를 얻은 후, (ⅱ) cinnamyl bromide 유도체와 bezaldehyde의 In-mediated Barbier reaction한 후, 이를 (ⅲ) PCC oxidation하여 α-methylene-γ-keto ester 화합물의 합성, (ⅳ) 합성된 α-methylene-γ-keto ester와 amine 유도체가 AcOH / toluene / 80-90 oC 조건하에서 반응하여 enamine 중간체 형성, Michael type cyclization, aerobic oxidation을 거쳐 최종 생성물인 다중 치환된 pyrrole 유도체를 얻을 수 있다.
우리는 Baylis-Hillman acetate 와 amidine 유도체를 이용하여 K₂CO₃ / tert-butanol / reflux 조건에서 2,4,5-삼중 치환된 pyrimidine 유도체를 좋은 수율로 합성할 수 있었다.
우리는 Baylis-Hillman acetate 로부터 합성된 alkylidene uracil 유도체를 PCC (2.0 equiv.)/ CH₂Cl₂/ reflux 조건에서 allylic oxidation 시켜 5-aroyl uracil 유도체 합성할 수 있었다. 출발물질로 사용된 alkylidene uracil은 Baylis-Hillman acetate의 1차 위치에 benzyl amine이나 aniline을 도입한 후, KOCN, PhCNO 등을 도입하여 urea 유도체를 합성, 이를 K₂CO₃ (0.2 equiv.)/ DMF/ r.t. 조건에서 condensation하여 합성하였다.
우리는 Baylis-Hillman adducts를 N,N-dimethylacetamide-dimethyl-acetal (DMA-DMA) (2 equiv.)/ toluene / 80-90 oC 조건에서 Eschenmoser-Claisen rearrangement시켜 γ,δ-unsaturated amide 합성 할 수 있었다.
β-Aryl-substituted Baylis-Hillman adducts were synthesized via the Heck type reaction of Baylis-Hilman adducts and aryl iodides under the influence of Pd(OAc)₂ (15 mol%)/ TBAB (1.0 equiv.)/ KOAc (3.0 equiv.) in refluxing CH₃CN in moderate yields as cleanly separable E/Z mixture. This is the first successful intermolecular Heck reaction of Baylis-Hillman adducts.
We also prepared some β-aryl N-tosyl aza-Baylis-Hillman adducts via the Heck type reaction of aza-Baylis-Hillman adducts and aryl iodides under the influence of Pd(OAc)₂ (5 mol%)/ PPhc₃(0.1 equiv.)/ TBAB (1.0 equiv.)/ KOAc (3.0 equiv.) in refluxing CH₃CN in moderate yields as E/Z mixture.
Poly-substituted pyrrole derivatives were synthesized from Baylis-Hillman adducts via the consecutive reactions comprised of (ⅰ) bromination of Baylis-Hillman adducts to cinnamyl bromide, (ⅱ) In-mediated Barbier reaction with aldehyde, (ⅲ) PCC oxidation to α-methylene-γ-keto ester, (ⅳ) reaction with amine to form enamine intermediated, (ⅴ) Michael type cyclization, (ⅵ) and the final concomitant aerobic oxidation.
Synthesis of 2,4,5-trisubstituted pyrimidines was carried out from the reaction of Baylis-Hillman acetates and amidine derivatives in a one-pot reaction in moderate yields.
Various biologically interesting 5-arylidene- and 5-aroyluracil derivatives were also synthesized starting from Baylis-Hillman adducts. The Synthesis was carried out as follows: (ⅰ) introduction of amine derivatives at the primary position of Baylis-Hillman adducts, (ⅱ) conversion into their urea and thiourea derivatives, (ⅲ) cyclization to 5-arylideneuracil and thiouracil derivatives, and (ⅳ) PCC oxidation to the corresponding 5-aroyluracil and 5-aroyl-2-thiouracil.
Eschenmoser-Claisen rearrangement of Baylis-Hillman adducts was examined. Various 2-benzylidene 1,5-dicarbonyl compounds and 2-methylene 1,5-dicarbonyl derivatives were synthesized in moderate yields from the reaction of Baylis-Hillman adducts and cinnamyl alcohol derivatives with N,N-dimethylacetamide-dimethylacetal (DMA-DMA).
In summary, the first intermolecular Heck type arylation of Baylis-Hillman and aza-Baylis-Hillman adducts has been carried out successfully and we opened an easy access to β-aryl-substituted Baylis-Hillman adducts. In addition, expedient synthetic method for the preparation of poly-substituted pyrroles, 2,4,5-trisubstituted pyrimidines, and various 5-aroyluracil derivatives were developed.
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