후기 아나필락시스에 대한 글루타민의 억제 기작 : Mechanism underlying inhibition of late anaphylactic reaction by glutamine
저자
발행사항
전주 : 전북대학교 일반대학원, 2013
학위논문사항
Thesis(doctoral)-- 전북대학교 일반대학원 : 의학(면역학) 2013. 2
발행연도
2013
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
대한민국
형태사항
54 p. ; 26cm
일반주기명
지도교수:이헌구
소장기관
아나필락시스란 임상적으로 가장 응급을 요하는 전신적인 과민성 알레르기 질환으로, 다양한 음식, 약재 등에 의해서 야기된다. 아나필락시스는 환자 중 약 5~20%가 초기 반응 발생 후, 수 시간 이후에 다시 후기 아나필락시스 반응이 나타나는 이상성 (bipasic) 양상을 보이며 때로는 후기 반응에 의해 사망에 이르기도 한다. 아나필락시스의 초기 증상은 비만세포와 같은 염증성 세포의 세포표면에서 일어나는 항원-항체 반응에 의해 분비되는 혈소판 활성인자, 히스타민, 세로토닌 등 여러 가지 화학적 물질들에 의해 야기되며 이들 물질은 혈관 투과성을 증가시키고, 평활근을 수축시킨다. 후기반응은 아직까지 잘 알려져 있지 않으나 최근 연구된 바에 의하면 비만세포로부터 유리된 물질 중 혈소판 활성인자가 비만세포를 비롯한 주위의 혈소판 활성인자 수용체를 가지는 염증세포에 작용하여 NF-κB를 활성화 시키고, 그 결과로 TNF가 생성되어 cPLA2를 활성화 시켜 다시 혈소판 활성인자를 유도한다고 보고되어 있다.
글루타민은 대부분의 세포의 에너지원으로 작용하는 비필수 아미노산으로, 최근 글루타민이 MAPK 억제제인 MKP-1으로 인한 p38과 JNK의 비활성화를 유도해 cPLA2의 활성화를 억제한다고 보고되어 있다.
이에 따라 본 연구에서는 후기 아나필락시스 반응에 추가로 작용하는 cPLA2 대사성 물질을 조사하고, 이에 글루타민의 예방 효능을 실험하였다.
혈액농축(Hemoconcentration)으로 측정한 후기 아나필락시스는 cPLA2 억제제와 cPLA2 siRNA에 의해 억제되었다. 또한 cPLA2의 대사과정 중 유도되는 5-LO, 혈소판 활성인자, COX-2 억제제를 처리하였을 때에는 COX-2 억제제를 제외한 두 가지 억제제에 의한 혈액농축이 유의하게 억제되었다. 이 결과로 cPLA2와 그에 따라 유도된 물질 중, 5-LO에 의한 대사물질과 혈소판 활성인자가 후기 아나필락시스 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있었다. 또한 5-LO 대사물질인 LTB4는 아나필락시스 유발 후에 마우스 폐조직 안에서 혈액농축과 마찬가지로 이상성 패턴을 보였고, 정상마우스에 LTB4를 투여하였을 때에도 농도 비례적으로 혈액농축이 증가하였다. 반면 LTB4 결여 마우스에서는 혈액농축이 거의 일어나지 않았다. 이러한 결과로 LTB4는 혈소판 활성인자와 동시에 후기 아나필락시스에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있었다.
아나필락시스 모델에서 글루타민을 처리하였을 때에는 10분 후 처리부터 3시간 후까지의 실험군에서 후기 아나필락시스과 폐조직 내 LTB4가 유의하게 감소되었다. 그러나 NF-κB와 TNF는 억제하지 못하였다. 따라서 글루타민의 효과는 NF-κB에 기인하지 않는다는 것을 알 수 있었다. 글루타민은 MKP-1을 대조군에 비해 더 빠르게 유도시키고, 이로 인해 p-cPLA2를 억제하였다. 또한 이러한 반응들은 ERK 의존적으로 일어나게 된다는 것을 ERK 억제제를 이용하여 확인하였다.
결론적으로 cPLA2는 후기 아나필락시스에서 중요한 역할을 하고, cPLA2 대사산물 중 혈소판 활성인자와 LTB4가 가장 관련 깊게 작용하며, 글루타민의 후기 아나필락시스 억제효과는 ERK 의존적인 MKP-1의 빠른 유도로 인한 p-cPLA2의 억제 효과에 기인한다는 것을 알 수 있었다.
따라서 본 연구는 아나필락시스 질환에 있어 후기 반응의 명확한 분자적 기작을 밝혀 아나필락시스가 어떠한 경로를 통하여 진행되는지를 설명할 수 있게 되는 동시에, 글루타민을 이용한 새로운 치료방향을 제시한 연구로 생각된다.
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