Meta-analysis for gene-level rare variants association studies : meta-quadratic test
저자
발행사항
서울 : 서울대학교 대학원, 2014
학위논문사항
학위논문(석사)-- 서울대학교 대학원 : 통계학과 2014. 8
발행연도
2014
작성언어
영어
주제어
DDC
519.5 판사항(22)
발행국(도시)
서울
기타서명
유전자 단위 연관성 연구에서 희귀변이를 이용한 메타분석 : 메타 이차형식 테스트
형태사항
41장 : 삽화 ; 26 cm
일반주기명
참고문헌 수록
DOI식별코드
소장기관
본 연구는 기존의 희귀 유전자 단위 연관 분석에 사용되는 Quadratic test (Q-test)를 메타 분석으로 확장하고자 한다. Q-test는 한 유전자 안에 있는 유전 변이들의 방향성을 어떻게 고려하느냐에 따라 3가지 형태로 존재한다. QTest1은 모든 유전 변이들의 방향이 같다는 전제 하에 만들어진 burden type 통계량이고, QTest2는 유전 변이들의 방향이 다를 수 있다는 전제를 둔 non-burden type의 통계량이다. 이 둘을 적절히 합하여 최적의 통계량을 구하고자 한 것이 QTest3이다. MetaQ-test는 위의 Q-test를 메타 분석으로 확장한 것으로 표현형에 미치는 유전변이의 유전적 효과가 스터디 간에 동일(homo)하다는 전제와 그렇지 않다(hetero)는 각기 다른 전제 하에 통계량을 만들었다. Homo-meta-Q1은 burden type인 QTest1의 성질과 스터디간의 homo하다는 두 가정을 만족시키기 위해 모든 스터디에서 나온 회귀 변수들을 마치 한 스터디에서 나온 것처럼 생각하고 변수들의 효과를 합친 후 QTest1을 수행하였다. Homo-meta-Q2는 회귀 변수들의 방향성이 다름을 고려하기 위해 같은 위치에 해당하는 변이들을 합친 후 QTest2을 수행하였다. 스터디 간에 hetero한 경우는 Q-test의 결과인 테스트 통계량을 합하는 식으로 hetero의 가정을 만족시켰다. 각각 homo와 hetero한 경우에, 위에서 제시한 메타 통계량을 가중치를 주어 합하여 최적의 통계량으로 제시하였다. 이는 burden과 non-burden 통계량을 합한 것으로 유전 변이의 방향에 민감하지 않고 어떤 가정에서도 통계적 파워를 유지하는 장점을 갖고 있다. 위에서 제시하는 통계량을 검증하기 위해 시뮬레이션과 실제 데이터 분석을 실시하였고, 그 결과 기존의 메타 분석에서 발견하지 못한 기존의 이미 알려진 유의한 유전자를 발견하는 의미 있는 결과를 얻었다.
더보기In genome-wide association studies (GWASs), meta-analysis is widely used to improve statistical power by combining the results of different studies. Meta-analysis can detect phenotype associated variants that were failed to be detected in single studies. Especially, in biomedical sciences, meta-analysis is often necessary not only for improving statistical power, but also for reducing unavoidable limitation in data collection. However, unlike common variants, meta-analysis on single variant do not mix well with rare variant association test. This is due to weak signal of rare variant and its insignificant number of observations in the study population. In this context, we propose a method of meta-analysis for gene-level rare variant association studies. Among many methods that have been developed, we used the unified quadratic tests (Q-tests); Q-test is said to be more powerful than or as powerful as other tests. Since there are three different versions of Q-test (QTest1, QTest2, QTest3), each assumes different relationships among multiple rare variants, we extended them into meta-study accordingly. For meta-analysis, we considered two types of approaches, first was to combine regression coefficients and the other was to combine statistics from each single study. Each approach has different genetic heterogeneity assumptions between distinct populations. To evaluate the performance of our method, we conducted simulation studies employing the simulation settings of MetaSKAT (for the purpose of comparison) and applied it to real whole exome sequencing data from T2D-GENES consortium. From the results of real data analysis, in LDL cholesterol trait, we observed that meta-analysis could detect genes, PCSK9 and ZNF280A that are undetected in MetaSKAT.
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