SCIE
SCOPUS
KCI등재
Systematic Target Screening Revealed That Tif302 Could Be an Off - Target of the Antifungal Terbinafi ne in Fission Yeast = Systematic Target Screening Revealed That Tif302 Could Be an Off - Target of the Antifungal Terbinafi ne in Fission Yeast
저자
( Sol Lee ) ; ( Miyoung Nam ) ; ( Ah-reum Lee ) ; ( Jaewoong Lee ) ; ( Jihye Woo ) ; ( Nam Sook Kang ) ; ( Anand Balupuri ) ; ( Minho Lee ) ; ( Seon-young Kim ) ; ( Hyunju Ro ) ; ( Youn-woong Choi ) ; ( Dong-uk Kim ) ; ( Kwang-lae Hoe )
발행기관
학술지명
Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지)(Biomolecules & Therapeutics)
권호사항
발행연도
2021
작성언어
-주제어
등재정보
SCIE,SCOPUS,KCI등재
자료형태
학술저널
수록면
234-247(14쪽)
비고
학회 요청에 의해 무료로 제공
DOI식별코드
제공처
소장기관
We used a heterozygous gene deletion library of fission yeasts comprising all essential and non-essential genes for a microarray screening of target genes of the antifungal terbinafine, which inhibits ergosterol synthesis via the Erg1 enzyme. We identified 14 heterozygous strains corresponding to 10 non-essential [7 ribosomal-protein (RP) coding genes, spt7, spt20, and elp2] and 4 essential genes (tif302, rpl2501, rpl31, and erg1). Expectedly, their erg1 mRNA and protein levels had decreased compared to the control strain SP286. When we studied the action mechanism of the non-essential target genes using cognate haploid deletion strains, knockout of SAGA-subunit genes caused a down-regulation in erg1 transcription compared to the control strain ED668. However, knockout of RP genes conferred no susceptibility to ergosterol-targeting antifungals. Surprisingly, the RP genes participated in the erg1 transcription as components of repressor complexes as observed in a comparison analysis of the experimental ratio of erg1 mRNA. To understand the action mechanism of the interaction between the drug and the novel essential target genes, we performed isobologram assays with terbinafine and econazole (or cycloheximide). Terbinafine susceptibility of the tif302 heterozygous strain was attributed to both decreased erg1 mRNA levels and inhibition of translation. Moreover, Tif302 was required for efficacy of both terbinafine and cycloheximide. Based on a molecular modeling analysis, terbinafine could directly bind to Tif302 in yeasts, suggesting Tif302 as a potential off-target of terbinafine. In conclusion, this genome-wide screening system can be harnessed for the identification and characterization of target genes under any condition of interest.
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