SCI
SCIE
SCOPUS
Chronic Ethanol Consumption Inhibits Glucokinase Transcriptional Activity by <i>Atf3</i> and Triggers Metabolic Syndrome <i>in Vivo</i>
저자
Kim, Ji Yeon ; Hwang, Joo-Yeon ; Lee, Dae Yeon ; Song, Eun Hyun ; Park, Keon Jae ; Kim, Gyu Hee ; Jeong, Eun Ae ; Lee, Yoo Jeong ; Go, Min Jin ; Kim, Dae Jin ; Lee, Seong Su ; Kim, Bong-Jo ; Song, Jihyun ; Roh, Gu Seob ; Gao, Bin ; Kim, Won-Ho
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2014
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
27065-27079(15쪽)
제공처
소장기관
<▼1><P><B>Background:</B> Chronic ethanol consumption induces pancreatic β-cell dysfunction and metabolic syndrome.</P><P><B>Results:</B> Ethanol-induced Atf3 inhibits glucokinase transcriptional activity through direct binding or Atf3/Pdx-1/Hdac1 axis on glucokinase promoter.</P><P><B>Conclusion:</B> ATf3 fosters β-cell dysfunction via <I>Gck</I> down-regulation and triggers T2D, which is ameliorated by <I>in vivo Atf3</I> silencing.</P><P><B>Significance:</B> The presented data uncover a new role for Atf3 as a potential therapeutic target in treating type 2 diabetes.</P></▼1><▼2><P>Chronic ethanol consumption induces pancreatic β-cell dysfunction through glucokinase (Gck) nitration and down-regulation, leading to impaired glucose tolerance and insulin resistance, but the underlying mechanism remains largely unknown. Here, we demonstrate that <I>Gck</I> gene expression and promoter activity in pancreatic β-cells were suppressed by chronic ethanol exposure <I>in vivo</I> and <I>in vitro</I>, whereas expression of activating transcription factor 3 (Atf3) and its binding to the putative Atf/Creb site (from −287 to −158 bp) on the <I>Gck</I> promoter were up-regulated. Furthermore, <I>in vitro</I> ethanol-induced Atf3 inhibited the positive effect of Pdx-1 on <I>Gck</I> transcriptional regulation, enhanced recruitment of Hdac1/2 and histone H3 deacetylation, and subsequently augmented the interaction of Hdac1/Pdx-1 on the <I>Gck</I> promoter, which were diminished by <I>Atf3</I> siRNA. <I>In vivo Atf3</I>-silencing reversed ethanol-mediated <I>Gck</I> down-regulation and β-cell dysfunction, followed by the amelioration of impaired glucose tolerance and insulin resistance. Together, we identified that ethanol-induced <I>Atf3</I> fosters β-cell dysfunction via <I>Gck</I> down-regulation and that its loss ameliorates metabolic syndrome and could be a potential therapeutic target in treating type 2 diabetes. The <I>Atf3</I> gene is associated with the induction of type 2 diabetes and alcohol consumption-induced metabolic impairment and thus may be the major negative regulator for glucose homeostasis.</P></▼2>
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