파골세포의 부착 및 이동과 RANKL에 의해 유도되는 Monokine induced by interferon-gamma (MIG)의 연관성에 대한 연구
저자
발행사항
광주 : 조선대학교 대학원, 2005
학위논문사항
학위논문(박사)-- 조선대학교 대학원 : 생물신소재학과 2005. 8
발행연도
2005
작성언어
영어
주제어
KDC
491.193 판사항(4)
DDC
617.6 판사항(21)
발행국(도시)
광주
기타서명
Monokine induced by interferon-gamma is induced by receptor activator of nuclear factor kB ligand and involved in osteoclast adhesion and migration
형태사항
116 p. ; 26 cm.
일반주기명
지도교수: 유호진
참고문헌: p.90-116
소장기관
골(骨)은 일생 동안 끊임없이 생성과 소멸을 반복하는데 골 밀도는 인체 내의 내분비 호르몬 (hormone)과 국지적인 염증 유발인자 (Inflammatory cytokine)에 의해 조절된다고 보고 되었다. 골 밀도를 조절하는 중요한 두 가지 세포 중에 조골세포 (Osteoblast)는 골기질의 합성으로 뼈를 형성시키고 반면 파골세포 (Osteoclast)는 조골세포에 의해 만들어진 골 기질을 흡수하는 역할을 한다. 그러나 과도하게 파골세포의 활성이 높아지면 골 밀도가 감소하게 되어 골다공증 및 류마티스 관절염과 같은 골 질환이 유발된다.
RANKL는 파골세포의 분화와 활성에 없어서는 안될 중요한 인자로 RANKL에 의한 파골세포의 분화는 다양한 유전자 (gene)의 발현에 의해 유도된다. 따라서 RANKL에 의해 유도되는 유전자를 규명하는 것은 파골세포의 분화와 활성을 유도하는 기작 (mechanism)을 알 수 있는 중요한 일이라 할 수 있다.
파골세포의 전구세포 (Osteoclast precursor)를 RANKL로 자극하여 파골세포의 분화를 유도하였고, cDNA microarray 기법을 사용하여 파골세포의 분화 과정에서 유도되는 유전자를 확인 하였다. 그 결과 RANKL에 의해 유도되는 유전자 중에서 MIG (Monokine induced by interferon-?)라 불리는 chemokine을 확인 하였다. MIG는 혈관내피 세포 (Endothelial), 섬유아 세포 (Fibroblast), 대식세포 (Macrophage)등에서 발현된다고 보고되었으며 여러 조직 (간, 신장, 심장 등)에서도 MIG가 분비된다고 보고되었다. 위의 세포와 조직에서 분비된 MIG는 면역 계통 세포의 활성에 중요하게 작용하며 다른 조직 (Tissue)으로의 이동과 부착에 관련되어있다고 보고되었다.
먼저 파골세포의 전구세포에 RANKL를 자극하여 MIG 발현 정도를 확인하였다. MIG는 RANKL의 자극에 의해 24 시간 까지 발현이 증가 되었고 40-50 ng/ml 농도로 분비되었다. 다음으로 RANKL에 의해 유도되는 MIG가 어떤 기작을 통해 유도되는지 확인하기 위해 신호 전달 억제제 (Signaling inhibitor)를 사용하여 실험하였다. 그 결과 전사 유도인자 (Transcription factor)인 NF-kB와 신호 단백질인 p38 MAPK에 의존적으로 전사 유도인자 STAT1이 MIG 유도에 관련되어 있다는 것을 확인하였다. 그 결과 RANKL가 파골세포의 분화 과정에서 전사 유도인자인 NF-kB와 STAT1에 의해서 MIG 발현을 조절한다는 것을 확인하였다.
MIG는 수용체 (Receptor)인 CXCR3를 자극하여 CXCR3를 발현하는 세포의 활성을 조절한다고 보고되었다. 따라서 파골세포의 전구세포가 CXCR3를 발현하는지 확인 하였고 M-CSF에 의해서 파골세포의 전구세포뿐만 아니라 파골세포 에서도 CXCR3가 발현된다는 것을 확인하였다. 또한 MIG의 수용체를 가지고 있는 파골세포의 전구세포에 MIG로 자극하여 파골세포의 분화와 활성에 어떤 효과를 나타내는지 확인 하였다. MIG는 RANKL에 의해 많은 양이 분비 되었지만 파골세포의 분화와 활성에는 차이를 보이지 않았다.
골수에서 유래된 파골세포와 전구세포는 뼈 조직으로 이동하여 뼈를 흡수하게 된다. 그러나 골수에서 유래된 파골세포와 전구세포가 어떻게 뼈 조직으로 이동하는지는 자세히 알려지지 않았다. 그래서 MIG가 파골세포의 이동과 기질 (Fibronectin, Vitronectin)로의 부착을 촉진 하는지 확인 하였다. 그 결과 MIG는 파골세포와 전구세포의 이동과 부착을 농도에 의존적으로 증가시키는 것을 확인하였으며 파골세포의 전구세포에서 분비된 MIG가 다른 파골세포와 전구세포의 이동을 유도한다는 것 역시 확인 하였다. 이 결과로 MIG가 파골세포의 이동과 기질로의 부착을 유도함으로써 파골세포가 뼈 조직으로 이동하는데 중요한 역할을 할 것이라고 제안한다.
결론으로 파골세포에 중요한 인자인 RANKL가 파골세포의 분화 과정 동안에 chemokine의 일종인 MIG의 분비를 촉진하였고 이런 과정은 전사 유도인자인 NF-kB와 STAT1에 의해 조절되었다. 또한 파골세포의 전구세포 에서 분비된 MIG는 다른 파골세포와 전구세포의 이동과 기질로의 부착을 촉진 시켰다. 이런 결과로 MIG는 생체 내에서 파골세포가 뼈로 이동하는데 있어서 중요한 인자로 생각된다.
Bone remodeling, a coupled process involving bone resorption and formation, is initiated by mechanical signals and is thought to be regulated by endocrine factors and by local inflammatory cytokines. Bone loss is accompanied by differentiation of osteoclasts from monocyte/macrophage lineage of hematopoietic cells. The TNF receptor family member RANK, its ligand RANKL are the crucial factors responsible for inducing osteoclast differentiation, survival, and bone resorption. RANKL is required for osteoclast differentiation through expression of various genes.
Information about genetic programs and coordinated gene expression can be obtained effectively by the use of cDNA microarray technology that allows simultaneous measurements of the expression levels of several thousand genes. In a cDNA microarray study to identify genes targeted by RANKL, I found that monokine induced by interferon-? (MIG) gene was up-regulated in osteoclast precursors. MIG was well known as a CXC chemokine that is produced mainly by activated macrophages and binds to CXCR3, which is functionally expressed on activated T cells, B cells, and endothelial cells.
Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR), western blot analysis, and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were used to verify increased expression of MIG gene identified by the microarray analysis. RANKL induction of MIG required the activity of nuclear factor kappa B (NF-κB), whose binding site is present in MIG promoter. MIG induction by RANKL was also dependent on p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase and signal transducers and activators of transcription (STAT) 1. RANKL stimulated the phosphorylation of serine 727 of STAT1, which required p38 MAPK activity. Moreover, the expression of MIG mRNA was observed in RANKL-stimulated wild-type osteoclast precursors, but not in those cells derived from STAT1-deficient mice
MIG secreted upon RANKL treatment could stimulate the migration and adhesion of osteoclast precursors and osteoclasts that were primed to express CXCR3, the MIG receptor, by macrophage-colony stimulating factor (M-CSF). I provide the first evidence demonstrating that RANKL stimulates the serine phosphorylation of STAT1 through the p38 MAPK pathway, causing MIG gene transcription and secretion, which may have a role in recruiting CXCR3-positive osteoclast precursors and osteoclasts to bone remodeling or inflammatory sites.
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