Role of p62 in misfolded protein response and development of obesity and pre-mature aging
저자
Shin, Jaekyoon (Sungkyunkwan University School of Medicine and Samsung Biomedical Research Institute)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2004
작성언어
English
KDC
470
자료형태
학술저널
수록면
25
제공처
p62 is a ubiquitin chain binding protein and proposed to mediate cytokine signaling as a scaffolder protein. It has also been recognized that p62 is a major component of most pathologic inclusions of neurodegenerative diseases and a genetic factor for the Paget's Diease of Bone. Recently, we have developed and analyzed p62-/- mice. The mutant mice were born at the expected Mendelian ratio and are viable and fertile. Strikingly, knock-out of the p62 gene resulted in multiple phenotypes including early onset obesity and pre-mature aging of the mutant animals. The obese phenotype was initiated by hyperphasia developed in their early age and further enhanced by reduced energy consumption. p62-/- mice also showed increased linear growth. These data indicate the involvement of hypothalamic-pituitary axis in such phenotype development. Indeed, the mutant mice acquire agouti coat color, and the MC4-receptor signaling seems to be impaired. Thus, p62 would be important in maintaining hypothalamic neuronal function. Interestingly, average life span of male p62-/- mice was much shortened compared to that of wild type animals. Furthermore, the mutant mice also showed other typical aging phenotypes including kyphosis, skin thinning and abnormal growth of incisor tooth from as early as their 60 weeks of age. In addition, fatty liver was common in most mid-age p62-/- mice, and the increased tumor incidence was also observed in these animals. Development of multiple aging-related phenotypes indicates that p62 is a crucial component of a general defence mechanism against aging process such as anti-oxidative defense systems. Interestingly, p62-/- tissues and cells had oxidized redox buffer systems, increased oxidized cellular components and accumulated ROS/RNS. These altered redox homeostasis was due, at least partly, to the increased ROS/RNS generation. Thus, p62 likely have a function to maintain the cellular redox balance thereby minimizing the generation of oxidized proteins that delays aging process. Oxidation-induced misfolded proteins are ubiquitinated and cleared from the cell through degradation at the proteasome. However, under various conditions of cellular shortage of proteasomal activity, such misfolded and ubiquitinated proteins aggregate and form inclusion bodies called sequestosomes. Interestingly, in the p62-/- tissues and cells, ubiquitin conjugated proteins were accumulated despite having normal cellular proteasomal activity. Furthermore, p62-/- MEF failed to form the sequestosome structure even when the proteasomal activity was inhibited. Taken together, p62 seems to have roles to minimize the generation of misfolded proteins. by regulating redox homeostasis, to facilitate the degradation of misfolded proteins and to sequestrate accumulated misfolded proteins into sequestosomes. p62-positive pathologic inclusions found in a few neurodegenerative diseases may then represent the chronic result of enhanced p62 response. Although detailed mechanisms have yet to be addressed, disruption of the p62 function in misfolded protein reponse would also contribute to the development of obesity and pre-mature aging phenotypes in the p62-/- mice.
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