Quality by Design을 적용한 Pitavastatin 및 Linagliptin 복합제 연구 = Quality by Design–Based Development of a Fixed-Dose Combination of Pitavastatin and Linagliptin

국문 초록 (Abstract)

본 연구의 목적은 산업적 활용을 목표로 Pitavastatin과 Linagliptin 속방출형 (Immediate release; IR) 복합제 제형을 개발하고, 이를 품질 설계 접근법인 quality by design(QbD)에 적용하여 최적 공정을 찾기 위함이 목표이다. 본 연구에서는 QbD(품질고도설계) 전략에 기반하여 설계공간(design space)을 구축하였으며, 이를 통해 주요 제형 및 공정 변수를 최적화하여 목표로 하는 중요 품질특성치(CQAs)를 달성하고자 하였다. 23+3완전 요인 설계를 적용하였으며, D-mannitol과 hydroxypropyl cellulose-L(HPC-L)의 변수와 타정압으로 공정 변수로 설정하여 제형 최적화를 수행하였다. 23+3 완전 요인 설계법 (Full factorial design; FFD)을 활용하여 경도, 마손도, 붕해, 함량, 제제 균일성, pH 1.2에서 15분 용출률을 중요 품질 속성 (Critical quality attribute, CQA)으로 평가하였다. 분산 분석 결과, D-mannitol과 HPC-L 은 붕해 시간과 마손도에 영향을 주었고 타정압은 경도, 마손도, 붕해 시간에 유의미한 영향을 미쳤다(p<0.05). 본 연구에서는 CQA를 충족하는 최적화된 범위는 D-mannitol (64.15-139.59 mg), HPC-L (8.06-27.13 mg), 본압(1533-2460 kgf)로 도출하여, 실험계획법(Design of experiment, DoE)을 활용한 복합제 제형 개발에 적합한 공정 변수의 최적 범위를 도출하였다. 또한, DoE 연구를 통해 리나글립틴-피타바스타틴 정제의 최적 설계공간을 성공적으로 규명하였으며, 이러한 결과는 제형 및 공정의 체계적인 최적화 접근이 의도한 제품 품질과 성능을 신뢰성 있게 달성할 수 있음을 입증하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The objective of this study was to develop an immediate-release (IR) fixed-dose combination formulation of pitavastatin and linagliptin for industrial application, and to identify the optimal manufacturing process by applying a Quality by Design (QbD) approach. In this study, the design space was established using a QbD strategy to optimize key formulation and process parameters and achieve the targeted Critical Quality Attributes (CQAs). A 23+3 full factorial design was employed, with D-mannitol and hydroxypropyl cellulose-L (HPC-L) as formulation variables and compression force as the process variable to optimize the formulation. Using the 2³+3 full factorial design, hardness, friability, disintegration, content, content uniformity, and dissolution rate at 15 minutes in pH 1.2 were evaluated as CQAs. Analysis of variance (ANOVA) results showed that D-mannitol and HPC-L affected disintegration time and friability, while compression force significantly influenced hardness, friability, and disintegration time (p<0.05). In this study, the optimized ranges satisfying the CQA were determined as D-mannitol (64.15-139.59 mg), HPC-L (8.06-27.13 mg), and the main compression force (1533-2460 kgf), thereby establishing optimal process variable ranges suitable for combination formulation development using a design of experiments (DoE). Based on the DoE study, the optimal design space for the linagliptin–pitavastatin tablet was successfully defined, confirming that a systematic approach to formulation and process optimization can reliably achieve the intended product quality and performance.