Identification of single nucleotide polymorphism genotype associated with efficiency of peripheral stem cell mobilization
저자
발행사항
Seoul : Graduate School, Yonsei University, 2017
학위논문사항
학위논문(박사) -- Graduate School, Yonsei University Department of Medicine 2017.8
발행연도
2017
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
서울
기타서명
말초혈액 조혈모세포 가동화 효율과 연관된 유전적 요인 발굴
형태사항
63장 : 삽화 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: Kyung-A Lee
소장기관
조혈모세포 이식의 성공에 있어서 충분한 양의 조혈모세포를 투여하는 것이 필수적이다. 하지만 조혈모세포 가동화에 대한 반응은 개인 간에 차이가 커서 그 결과를 예측하기 힘들다. 조혈모세포가 골수에서 말초혈액으로 이동하는 과정은 조혈모세포와 골수의 미세환경 사이의 접착과 화학주성의 상호작용이 관여하는 복잡한 기전이다. 가동화 결과에는 몇 가지 비유전적인 위험인자 외에 유전적인 감수성 또한 작용한다. 본 연구에서는 한국인에서 조혈모세포 가동화 결과에 영향을 주는 유전적인 요인을 발굴하고자 하였다. 56명의 건강한 공여자와 92명의 환자를 포함하여 148명을 대상으로 33개의 후보 유전자에 위치한 53개의 단일염기다형성을 염기서열 분석하였다. 조혈모세포 가동화 결과를 예측할 수 있는 유용한 세포 형태 수치를 조사하기 위하여, 두 종류의 혈액검사 장비를 사용하여 일반혈액 검사를 시행하였다. 유전형 분석 결과, 릴랙신/인슐린 유사 집단 펩티드 수용체 4 (RXFP4) 유전자의 단일염기다형성 (rs11264422)이 말초혈액 내 CD34+ 세포 수, 채집산물 내 CD34+ 세포 수 및 공여자 체중 당 CD34+ 세포 수와 유의한 연관성을 보였다. 하지만, 101명의 유럽인에서는 말초혈액 내 CD34+ 세포 수와 rs11264422 유전형간에 연관성이 발견되지 않았다. 따라서, 이 결과는 개인의 유전적 배경에 따른 인종간 차이가 조혈모세포 가동화와 관련되었을 가능성을 시사한다. 델타 백혈구 지수 (DNI) 및 백혈구 용적 표준편차 (SD-C-NE), 백혈구 전도율 표준편차 (SD-C-NE), 단구 전도율 표준편차 (SD-C-MO)는 CD34+ 세포 수와 양의 상관관계를 보였다. 이들은 백혈구 수치와 비교하여 가동화 실패 여부를 예측하는데 유사하거나 낮은 진단 정확성을 나타내었다. 이 수치들을 이용하여, 간단한 줄기 방정식을 이용한 조혈모세포 예측 알고리즘을 고안하였다. 백혈구 수치와 줄기 방정식 1/2를 조합하여, 전반적인 진단 성능이 백혈구 수치만 사용하였을 때보다 향상되었다. 결론적으로, 릴랙신-릴랙신 수용체 축이 조혈모세포 가동화 과정에 있어 중요한 기능적인 역할을 할 것으로 생각된다. DNI 및 SD-C-NE, SD-C-NE, SD-C-MO를 이용한 줄기 방정식은 가동화 실패 여부를 예측하기 위하여 유용한 지표로 사용이 가능할 것이다.
더보기Adequate hematopoietic stem cell (HSC) amount is necessary for successful HSC transplantation. However, there is wide inter-individual variability in the response to mobilization, and the outcome is hardly predictable. Mobilization of HSC from bone marrow to peripheral blood is a complex mechanism involving adhesive and chemotactic interactions of HSCs and its bone marrow microenvironment. Besides a number of non-genetic risk factors, genetic susceptibilities also contribute to mobilization outcome. The aim of the present study was to identify genetic factor associated with HSC mobilization outcome in Korean. We enrolled 148 participants (56 healthy donors and 92 patients) and sequenced 53 single nucleotide polymorphisms in 33 candidate genes. To investigate useful cell morphology parameters to predict mobilization outcome, complete blood count using two different hematology analyzers was performed. We identified significant association for a polymorphism (rs11264422) in the relaxin/insulin like family peptide receptor 4 (RXFP4) gene with CD34+ cell count in peripheral blood and in an apheresis product, and CD34+ cell count per kilogram of donor body weight. However, in a set of 101 Europeans, no association was found between circulating CD34+ cell counts and rs11264422 genotype. Therefore, we suggest that the ethnic differences in subjects’ genetic background may be related to HSC mobilization. Delta neutrophil index (DNI), standard deviation of volume of neutrophils (SD-V-NE), standard deviation of conductivity of neutrophils (SD-C-NE), and standard deviation of conductivity of monocytes (SD-C-MO) showed positive correlation with CD34+ cell count. They showed similar or inferior diagnostic accuracy with WBC count in prediction of mobilization failure. Using identified parameters, we constructed HSC prediction algorithms using simple stem equations. In combination with WBC count and stem equation 1/2, overall diagnostic performances were increased, compared with WBC count. In conclusion, the relaxin-relaxin receptor axis may play an important functional role in the HSC mobilization process. Stem equations using DNI, SD-V-NE, SD-C-NE, and SD-C-MO can be used as useful markers for prediction of mobilization failure.
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