SCOPUS
SCIE
Transglutaminase 2 Inhibition Reverses Mesenchymal Transdifferentiation of Glioma Stem Cells by Regulating C/EBPβ Signaling
저자
Yin, Jinlong ; Oh, Young Taek ; Kim, Jeong-Yub ; Kim, Sung Soo ; Choi, Eunji ; Kim, Tae Hoon ; Hong, Jun Hee ; Chang, Nakho ; Cho, Hee Jin ; Sa, Jason K. ; Kim, Jeong Cheol ; Kwon, Hyung Joon ; Park, Saewhan ; Lin, Weiwei ; Nakano, Ichiro ; Gwak, Ho-Shin ; Yoo, Heon ; Lee, Seung-Hoon ; Lee, Jeongwu ; Kim, Jong Heon ; Kim, Soo-Youl ; Nam, Do-Hyun ; Park, Myung-Jin ; Park, Jong Bae
발행기관
학술지명
Cancer research(the official organ of the American Association for Cancer Research, Inc)
권호사항
발행연도
2017
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
4973-4984(12쪽)
제공처
<P>Inhibition of a cellular enzyme that blocks the conversion from nonmesenchymal to mesenchymal forms of glioblastoma may prevent recurrence and resistance to radiation therapy, the latter of which continues to pose a major clinical challenge.</P><P>Necrosis is a hallmark of glioblastoma (GBM) and is responsible for poor prognosis and resistance to conventional therapies. However, the molecular mechanisms underlying necrotic microenvironment-induced malignancy of GBM have not been elucidated. Here, we report that transglutaminase 2 (TGM2) is upregulated in the perinecrotic region of GBM and triggered mesenchymal (MES) transdifferentiation of glioma stem cells (GSC) by regulating master transcription factors (TF), such as C/EBPβ, TAZ, and STAT3. TGM2 expression was induced by macrophages/microglia-derived cytokines via NF-κB activation and further degraded DNA damage–inducible transcript 3 (GADD153) to induce C/EBPβ expression, resulting in expression of the MES transcriptome. Downregulation of TGM2 decreased sphere-forming ability, tumor size, and radioresistance and survival in a xenograft mouse model through a loss of the MES signature. A TGM2-specific inhibitor GK921 blocked MES transdifferentiation and showed significant therapeutic efficacy in mouse models of GSC. Moreover, TGM2 expression was significantly increased in recurrent MES patients and inversely correlated with patient prognosis. Collectively, our results indicate that TGM2 is a key molecular switch of necrosis-induced MES transdifferentiation and an important therapeutic target for MES GBM. <I>Cancer Res; 77(18); 4973–84. ©2017 AACR</I>.</P>
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