융합 유전체 시스템 정보기술 기반 맞춤형 정밀 암치료 시스템 개발 = Development of personalized precision cancer therapeutics system based on genomic-convergence systems informatics
저자
발행기관
발행연도
2019년
작성언어
Korean
KDC
510
자료형태
국립의과학지식센터(NCMIK)
Each cancer patient's tumor has unique set of genomic changes that translates into unique mechanism of drug resistance tht is patient specific. Therefore it is difficult to predict resistance mechanism for each patient before treatment. Patient derived preclinical models such as PDX, CRC, and organoids may provide tools to overcome this problem. Furthermore if preclinical models can be established within 2-3 weeks, they can be used to validate drug resposnses predicted by genomic analysis of the individual tumors. In this project, we established preclinical models (PDX, CRC, and organoids) of prevalent cancer types in Korea and demonstrated their similarity to the original tumors using genome sequencing. We also demonstrated the fidelity of drug response between preclinical models and patients. PDX models from lung, head and neck, and stomach cancers have been licensed to Champions Oncology so that they can be utilized by global pharmaceutical companies for drug efficay testing. In total we licensed our models to 6 global pharmaceutical companies. We collaborated with Pfizer to demonstrate that anti-HER2-antibody-drug-conjugate cure HER2 negative gastric cancer PDX. This surprising finding has resulted in a decision by Pfizer to pursue anti-HER2-ADC in gastric cancer and initiated a global phase 1 trial. If successful, this drug will result in a significant improvement in survival of gastric cancer patients for which no targeted therapy other than trastuzumab exists. In order to predict drug resistance mechanism before initiating treatment, we developed a mathematical model of signal transduction in lung cancer cells based on systems biology approach. We then tested the utility of the model using the data from PDXs. In 5 of 6 cases, the prediction was correct. Further refinement of the model will help develop a method to predict resistance mechanism before the treatment and allow prescription of individualized combination therapy based on genomic testing. For those tumors with multiple driver mutations or no drivers (so called dark matters), we need a method for massive blind combinatorial screening of FDA approved drugs. For this purpose we developed Partipetting platform and demonstrated the feasibility using patient derived cell lines. We plan to validate its clinical utility through clinical trials at Yonsei Cancer Center.
더보기모든 암환자는 다른 유전체 변이를 가지고 있어서 표적치료시 내성기전이 모두 다르므로 이를 치료전에 미리 예측하기가 어려움. 환자 유래 전임상 모델은 이러한 문제를 해졀하는데 단초를 제공할 수 있으며, 만약 단시간내에 구축할 수 있다면 치료전에 유전체 분석을 통해 예측된 내성기전을 예방하는 병용요법을 시도할 수 있을 것임. 본과제에서는 국내 호발암의 전임상 모델을 PDX, CRC, organoid 등 다양한 방법으로 구축을 시도하였으며, 유전체 분석시 환자와 유사하다는 것을 증명하였으며, 전임상 모델을 이용하여 약물 반응을 예측할 수 있다는 것을 증명하였음 폐암, 두경부암, 위암등의 전임상 모델을 Champions Oncology 사에 수출하였으며, 글로벌 제약사 대상 총 6건의 기술이전 또는 사업화 성과를 달성함 HER2 음성 위암에서 화이자제약사 개발 HER2 antibody-drug-conjugate 가 효과가 있다는 사실을 발견하여 아직 표적치료제가 존재하지 않는 악성 분자아형 위암의 치료제 개발의 근거를 제공하였으며, 이를 근거로 현재 글로벌 1상 임상시험이 진행중임 - 성공시 악성 분자아형 위암 환자의 생존율 향상을 기대함 시스템바이올로지 기법으로 폐암의 신호전달기전을 수학적 모델로 구축하고, 환자 유래 전임상 모델과 환자를 같은 치료제로 치료하는 동반임상시험을 진행하고 유전체 분석결과를 모델에적용하여 내성 기전을 미리 예측할 수 있었음 - 이러한 방법을 지속 발전시키면 치료전 내성 기전을 미리 예측하여 병용요법을 처방함으로서 내성을 방지할 수 있을것으로 기대함 치료제 표적 가능성이 있는 유전체 변이가 3개이상 존재하거나 표적이 없는 다크메터암인 경우 치료제 선별이 어려운 문제를 해결하기 위해 대규모 combinatorial screening을 가능하게 하는 Partipetting 기술을 개발하고 환자 유래 세포주에 적용 가능하다는 것을 증명하였음. 향후 연세암병원에서 임상시험을 통해 임상 적용성을 증명할 계획임
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