SCOPUS
SCIE
Smek promotes corticogenesis through regulating Mbd3’s stability and Mbd3/NuRD complex recruitment to genes associated with neurogenesis
저자
Moon, Byoung-San ; Yun, Hyung-Mun ; Chang, Wen-Hsuan ; Steele, Bradford H. ; Cai, Mingyang ; Choi, Si Ho ; Lu, Wange
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2017
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
e2001220
제공처
<▼1><P>The fate of neural progenitor cells (NPCs) during corticogenesis is determined by a complex interplay of genetic or epigenetic components, but the underlying mechanism is incompletely understood. Here, we demonstrate that Suppressor of Mek null (Smek) interact with methyl-CpG–binding domain 3 (Mbd3) and the complex plays a critical role in self-renewal and neuronal differentiation of NPCs. We found that Smek promotes Mbd3 polyubiquitylation and degradation, blocking recruitment of the repressive Mbd3/nucleosome remodeling and deacetylase (NuRD) complex at the neurogenesis-associated gene loci, and, as a consequence, increasing acetyl histone H3 activity and cortical neurogenesis. Furthermore, overexpression of Mbd3 significantly blocked neuronal differentiation of NPCs, and Mbd3 depletion rescued neurogenesis defects seen in <I>Smek1/2</I> knockout mice. These results reveal a novel molecular mechanism underlying Smek/Mbd3/NuRD axis-mediated control of NPCs’ self-renewal and neuronal differentiation during mammalian corticogenesis.</P></▼1><▼2><P><B>Author summary</B></P><P>Neural progenitor cells are self-renewing, multipotent cells that generate major neural cell types, including neurons and glia. Their fate during development of the cerebral cortex is determined by a complex interplay of genetic and epigenetic components. It has been shown that Suppressor of Mek null (Smek) proteins—which are evolutionarily conserved—play a role during the asymmetric cell division of neuroblasts in invertebrates. Methyl-CpG–binding domain 3 (Mbd3) protein, a core component of the repressive nucleosome remodeling and deacetylase (NuRD) complex, is an important epigenetic regulator that plays an essential role in mammalian development. In this study, we discovered that Smek interacts with Mbd3 and promotes its degradation via a posttranslational modification called polyubiquitylation. Degradation of Mb3, in turn, blocks recruitment of Mbd3/NuRD complex on target gene promoters, leading to an increase in neuronal differentiation during cortical development. This study not only elucidates a distinct mechanism for Smek-mediated neuronal differentiation but also identifies Smek as a negative regulator of the Mbd3 protein during cortical brain development.</P></▼2>
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