Anti-convulsive Effects of Quinoxalinediones Acting at the Glycine Binding Site of the N-methyl-D-aspartate Receptor = N-methyl-D-aspartate 수용체 glycine 결합부위에 작용하는 quinoxalinediones의 항경련효과
저자
Cho, Jungsook (Department of Pharmacology, College of Medicine, DongGk University)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
1997
작성언어
English
주제어
KDC
510.4
자료형태
학술저널
수록면
5-15(11쪽)
제공처
소장기관
NMDA 수용체에 길항작용을 나타내는 많은 약물들은 항경련 효과 및 신경세포 보호효과를 가진다고 알려져 있다. 본 연구에서는 NMDA 수용체의 glycine binding site에 높은 친화력을 갖는 quinoxalinedione 유도체인 6,7-dichloro-1,4-dihydro-2,3-quinoxalinedione(6,7-DCQX) 및 5-nitro-6,7-dichloro-1,4-dihydro-2,3-quinoxalinedione(5-N-6,7-DCQX)의 항경련 작용을 시험하였다. 흰쥐 전뇌에서 얻은 synaptic membrane에 대한 [³H]MK-801 결합실험을 통하여 NMDA 수용체의 활성을 측정한 결과, NMDA, glycine, spermidine의 존재 하에서 [³H]MK-801 결함이 증강되었고, 이는 5-N-6,7-DCQX 및 기존의 glycine site antagonist인 5,7-dichlorokynurenic acid (5,7-DCKA)에 의해 완전히 억제되었다. 5-n-6,7-DCQX는 5,7-DCKA보다 20배 더 강력한 억제를 나타내었다. 반면, glycine site partial agonist인 (+)-HA-966은 예상한 바와 같이 [³H]MK-801 결합중 일부분만을 억제하였다. 생쥐에 NMDA를 투여하여 유발한 경련실험모델에서 복강내 주사에 의해 이들 화합물의 항경련 효과를 측정한 결과, 6,7-DCQX는 (±)-HA-966의 효과와 비슷하였으며, 5-N-6,7-DCQX는 이들보다 10배 이상의 강력한 효과인 16.5mg/kg의 ED? 치를 보였다. 5,7-DCKA는 뇌실내 주사에 의해서만 항경련 효과를 나타내었다. 본 연구를 통하여 quinoxalinedione 유도체인 6,7-DCQX 및 5-N-6,7-DCQX는 NMDA 수용체인 glycine site에 작용하여 길항함으로서 항경련 효과를 나타내며, 특히 5-N-6,7-DCQX는 [³H]MK-801 결합 및 동물을 이용한 경련실험에서 6,7-DCQX나 (±)-HA-966 보다 더 강력한 억제효과를 보임을 관찰하엿다.
A variety of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are shown to have anticonvulsive and neuroprotective effects. In the present study two quinoxalinedione derivatives with high binding affinities for the glycine site of the receptor, 6,7-dichloro-1,4-dihydro-2,3-quinoxalinedione(6,7-DCQX) and 5-nitro-6,7-dichloro-1,4-dihydro-2,3-quinoxalinedione (5-N-6,7-DCQX), were evaluated as potential anti-convulsants. The [³H]MK-801 binding to the synaptic membranes of rat forebrains was dramatically potentiated by the presence of NMDA, glycine and spermidine. The potentiated binding was inhibited completely by either 5-n-6,7-DCQX or 5,7-dichlorokynurenic acid (5,7-DCKA), a known glycine site antagonist. 5-N-6,7-DCQX was a 20-fold more potent antagonist than 5,7-DCKA. R-(+)-HA-966, a weak partial agonist at the glycine site, exhibited only a partial inhibition as expected. The anti-convulsive activities of 6,7-DCQX, 5-N-6,7-DCQX, and several reference compounds were examined via i.p. administrations in mice using NMDA (i.c.v.)-induced convulsion tests. The effect of 6,7-DCQX was similar to that of (±)-HA-966. In consistency with the results from the binding studies, 5-N-6,7-DCQX showed potent anti-convulsive activity, of which the ED? value was 16.9 mg/kg. 5,7-DCKA exhibited anti-convulsive antivity only with the i.c.v. administration. These results demonstrated that the two quinoxalinediones showed anti-convulsive effects through the antagonism of the NMDA receptor function acting at the glycine binding site, and 5-N-6,7-DCQX showed higher potency than 6,7-DCqx or (±)-HA-966 in both [³H]MK-801 binding studies and convulsion tests in mice.
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