KCI등재
SCIE
Design of chimeric GLP-1A using oligomeric bile acids to utilize transporter-mediated endocytosis for oral delivery
저자
Seho Kweon (Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Science, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University) ; Jun‑Hyuck Lee (Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University) ; 양성빈 (건국대학교 GLOCAL(글로컬)캠퍼스) ; 박성진 (서울대학교) ; Laxman Subedi (Biomedicine Cutting Edge Formulation Technology Center, Mokpo National University) ; Jung‑Hyun Shim (Biomedicine Cutting Edge Formulation Technology Center, Mokpo National University) ; Seung‑Sik Cho (Mokpo National University) ; Jeong Uk Choi (College of Pharmacy, Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Chonnam National University) ; Youngro Byun (College of Pharmacy, Seoul National University) ; 박주호 (건국대학교) ; 박진우 (목포대학교)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2023
작성언어
English
주제어
등재정보
KCI등재,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
2017-2034(18쪽)
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제공처
Background Despite the effectiveness of glucagon-like peptide-1 agonist (GLP-1A) in the treatment of diabetes, its large molecular weight and high hydrophilicity result in poor cellular permeability, thus limiting its oral bioavailability.
To address this, we developed a chimeric GLP-1A that targets transporter-mediated endocytosis to enhance cellular permeability to GLP-1A by utilizing the transporters available in the intestine, particularly the apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT).
Methods In silico molecular docking and molecular dynamics simulations were used to investigate the binding interactions of mono-, bis-, and tetra-deoxycholic acid (DOCA) (monoDOCA, bisDOCA, and tetraDOCA) with ASBT. After synthesizing the chimeric GLP-1A-conjugated oligomeric DOCAs (mD-G1A, bD-G1A, and tD-G1A) using a maleimide reaction, in vitro cellular permeability and insulinotropic effects were assessed. Furthermore, in vivo oral absorption in rats and hypoglycemic effect on diabetic db/db mice model were evaluated.
Results In silico results showed that tetraDOCA had the lowest interaction energy, indicating high binding affinity to ASBT. Insulinotropic effects of GLP-1A-conjugated oligomeric DOCAs were not different from those of GLP-1A-Cys or exenatide. Moreover, bD-G1A and tD-G1A exhibited improved in vitro Caco-2 cellular permeability and showed higher in vivo bioavailability (7.58% and 8.63%) after oral administration. Regarding hypoglycemic effects on db/db mice, tD-G1A (50 μg/kg) lowered the glucose level more than bD-G1A (50 μg/kg) compared with the control (35.5% vs. 26.4%).
Conclusion GLP-1A was conjugated with oligomeric DOCAs, and the resulting chimeric compound showed the potential not only for glucagon-like peptide-1 receptor agonist activity but also for oral delivery. These findings suggest that oligomeric DOCAs can be used as effective carriers for oral delivery of GLP-1A, offering a promising solution for enhancing its oral bioavailability and improving diabetes treatment.
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