한국 소아 그레이브스병에서 HLA, 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4) 및 종양괴사인자-β(TNF-β) 유전자 다형성과 질병 감수성 = HLA, CTLA-4 and TNF-β Gene Polymorphisms and Disease Susceptibility in Korean Children with Graves` Disease
저자
송문영 (가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실) ; 정민호 (가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실) ; 이준성 (가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실) ; 김태규 (가톨릭대학교 의과대학 미생물학교실) ; 양세원 (서울대학교 의과대학 소아과학교실) ; 이병철 (가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실)
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2003
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Korean
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학술저널
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연구배경: 그레이브스병(Graves' disease)은 장기 특이적인 자가면역 질환으로 다인자성 요인에 의해 발생하는데 이 중 유전적 요인이 이 질환의 병인에 크게 관여한다. 최근까지 그레이브스병과 관련된 유전자로는 사람 백혈구 항원(human leukocyte antigen; HLA), 세포독성 T 림프구 항원-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4; CTLA-4), 갑상선자극호르몬 수용체(thyroid stimulating hormone receptor; TSHR) 유전자가 잘 알려져 있으나, 이들 유전자 이외의 유전자에 관한 연구가 계속되고 있다. 이 연구는 한국 소아 그레이브스병 환아를 대상으로 HLA 유전자형 및 CTLA-4 유전자와 TNF-β 유전자 다형성과 질병 감수성과의 관련성을 알아보기 위하여 시행하였다.
방법: 52명의 그레이브스병 환아(여아 45명, 남아 7명, 진단 시 평균 연령 11.2±2.5세)와 정상 대조군 119명을 대상으로 하였다. 대상아의 말초 혈액을 채취하여 HLA 유전자형 분석은 혈청학적 방법 및 ARMS(Amplification Refractory Mutation System)-PCR (Polymerase Chain Reaction), PCR-SSP(Sequence Specific Primer), PCR-SSOP(Sequence Specific Oliogonucleotide Probe) 방법, CTLA-4 유전자의 다형성 분석은 PCR-SSCP(Single Strand Conformation Polymorphism)방법, TNF-β 유전자의 다형성 분석은 PCR-RFLP(Restriction Fragment Length Polymorphism) 방법을 통하여 시행하였다.
결과: (1) 그레이브스병 환아에서 정상 대조군보다 HLA-A2, B46, Cw*0102, DRB1 *08, DPB1 *0202의 빈도는 유의하게 높았고, HLA-A24, DQA1 *01 and DQB1 *05의 빈도는 유의하게 낮았다.
(2) 그레이브스병 환아에서 정상 대조군보다 CTLA-4 엑손 1의 유전자형 GG의 빈도(73.1% vs. 42.9%; RR=3.6; p<0.001)와 G 유전자 빈도(84.6% vs. 63.4%; RR=3.2; p<0.0001)가 유의하게 높았다. 또 안구돌출증이 있는 그레이브스병 환아군에서 유전자형 GG 빈도(88.0% vs. 59.3%; RR=7.2; p<0.05)와 G 유전자빈도 (94.0% vs. 5.9%; RR=7.0; p<005)가 안구돌출증이 없는 군보다 유의하게 높았다. 그러나 CTLA-4 유전자형과 유전자 빈도는 그레이브스병 환아의 TSHRAb값과는 유의한 관련이 없었다.
(3) 그레이브스병 환아에서 TNF-β 유전자형과 유전자 빈도는 정상 대조군과 유의한 차이가 없었다. 또 안구돌출증이 있는 환아군에서 TNF-β 유전자형과 유전자 빈도는 안구돌출증이 없는 환아군과 유의한 차이가 없었다. 그러나 TSHRAb 값이 45% 이상인 환아군에서 TNF-β 유전자형 TNFB *2/2의 빈돋가 TSHRAb값이 45%미만인 환아군에서보다 유의하게 높았다(37.5% vs. 3.6%; RR=14.8; p<0.01).
결론: 이상의 결과로 한국 소아 그레이브스병의 감수성과 관련이 있는 HLA 유전자형은 A2, B46, DRB1*08, Cw*0102, DPB1*0202이며, 저항성과 관련이 있는 HLA 유전자형은 A24, DQA1*01, DQB1*05임을 알 수 있었다. 또한 CTLA-4 유전자가 그레이스병의 발병에 관련성이 있을 뿐만 아니라 이 질환의 안구돌출증 발생에도 관련성이 있음을 알 수 있었으며, TNF-β 유전자는 TSHRAb 값과 연관성이 있음을 알 수 있었다.
Background: Graves' disease (GD) is and organ-specific autoimmune disorder that is inherited as a complex trait. At present three loci, namely the human leukocyte antigen (HLA), the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) and a thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) are the only well-known genetic determinants for GD. To understand the mechanisms underlying the development of GD, we investigated the relationship of HLA alleles, polymorphisms of CTLA-4 gene and the tumor necrosis factor (TNF)-β gene, with the disease susceptibility.
Methods: Fifty-two Korean children with GD(45 girls and 7 boys), and 119 healthy children, were investigated in this study. The HLA alleles were determined by a standard lymphocyte microtoxicity technique, ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System-Polymerase Chain Reaction), PCR-SSP (Sequence Specific Primer) and PCR-SSOP (Sequence Specific Oliogonucleotide Probe) method. The CTLA-4 gene polymorphism was analyzed by PCR-SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), and the TNF-β gene polymorphism by PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism).
Results: (1) The frequencies of HLA-A2, B46, DRB1*08 and DPB1 *0202 were significantly increased, and those of HLA-A24, DQA1 *01 and DQB1 *05 were significantly decrease, in the GD patients compared to the control subjects.
(2) A significant difference in the distributions of the AA, AG, and GG genotypes of the CTLA-4 exon 1 were observed between the GD patients and the control subjects, and significant increase in the frequency of the G (alanine) allele was seen in the GD patients compared with the control subjects (84.6% vs 63.4%; RR=3.2; p<0.0001). A significant difference in the distributions of the AA, AG, and GG genotypes of the CTLA-4 exon 1 was observed between the GD patients with and without exophthalmos. A significant increase in the frequency of the G allele was seen in the GD patients with exophthalmos compared to those without (94.0% vs 75.9%; RR=7.0; p<005).
(3) No significant difference in the distributions of the 1/1, 1/2 and 2/2 genotypes, ad the 1 and 2 alleles of TNF-β was observed between the GD patients and the control subjects. No significant difference in the distributions of the 1/1, 1/2, and 2/2 genotypes and the 1 and 2 alleles of TNF-β were observed between the GD patients with or without exophthalmos but a significant increase in the frequency of the 2/2 allele was seen in the GD patients having TSHRAb ≥45% compared with GD patients having TSHRAb <45%(37.5% vs 3.6%; RR=14.8; p<0.01).
Conclusion: These data suggest that HLA-A2, B46, Cw*0102, DRB1 *08 and DPB1 *0202 are markers for disease susceptibility, and that HLA-A24, DQA1 *01 and DQB1 *05 are markers for disease protection, in Korean children with GD. This study showed that the CTLA-4 gene polymorphism was an additional marker of susceptibility in the GD patients, and was associated with exophthalmos, and that the TNF-β gene polymorphism was associated with the TSHRAb activity (J Kor Soc Endocrinol 18:32∼44, 2003).
분석정보
연월일 | 이력구분 | 이력상세 | 등재구분 |
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2023 | 평가예정 | 해외DB학술지평가 신청대상 (해외등재 학술지 평가) | |
2020-01-01 | 평가 | 등재학술지 유지 (해외등재 학술지 평가) | KCI등재 |
2013-12-16 | 학술지명변경 | 한글명 : 대한내분비학회지 -> Endocrinology and Metabolism외국어명 : Endocrinology and Metabolism -> 미등록 | KCI등재 |
2013-01-01 | 평가 | 등재 1차 FAIL (등재유지) | KCI등재 |
2010-06-28 | 학술지명변경 | 외국어명 : Journal of Korean Endocrin Society -> Endocrinology and Metabolism | KCI등재 |
2010-01-01 | 평가 | 등재학술지 유지 (등재유지) | KCI등재 |
2007-06-05 | 학회명변경 | 영문명 : The Korean Society Of Endocrinology -> Korean Endocrin Society | KCI등재 |
2007-06-01 | 학술지명변경 | 외국어명 : Journal of Korean Society of Endocrinology -> Journal of Korean Endocrin Society | KCI등재 |
2007-01-01 | 평가 | 등재학술지 선정 (등재후보2차) | KCI등재 |
2006-01-01 | 평가 | 등재후보 1차 PASS (등재후보1차) | KCI후보 |
2004-01-01 | 평가 | 등재후보학술지 선정 (신규평가) | KCI후보 |
기준연도 | WOS-KCI 통합IF(2년) | KCIF(2년) | KCIF(3년) |
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2016 | 0.23 | 0.23 | 0.26 |
KCIF(4년) | KCIF(5년) | 중심성지수(3년) | 즉시성지수 |
0.23 | 0.22 | 0.508 | 0.08 |
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