SCOPUS
SCIE
Blockade of the MEK/ERK signalling cascade by AS703026, a novel selective MEK1/2 inhibitor, induces pleiotropic anti-myeloma activity <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i>
저자
Kim, Kihyun ; Kong, Sun-Young ; Fulciniti, Mariateresa ; Li, Xianfeng ; Song, Weihua ; Nahar, Sabikun ; Burger, Peter ; Rumizen, Mathew J. ; Podar, Klaus ; Chauhan, Dharminder ; Hideshima, Teru ; Munshi, Nikhil C. ; Richardson, Paul ; Clark, Ann ; Ogden, Janet ; Goutopoulos, Andreas ; Rastelli, Luca ; Anderson, Kenneth C. ; Tai, Yu-Tzu
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2010
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
537-549(13쪽)
제공처
<P>Summary</P><P>This study investigated the cytotoxicity and mechanism of action of AS703026, a novel, selective, orally bioavailable MEK1/2 inhibitor, in human multiple myeloma (MM). AS703026 inhibited growth and survival of MM cells and cytokine-induced osteoclast differentiation more potently (9- to 10-fold) than AZD6244. Inhibition of proliferation induced by AS703026 was mediated by G<SUB>0</SUB>-G<SUB>1</SUB> cell cycle arrest and was accompanied by reduction of <I>MAF</I> oncogene expression. AS703026 further induced apoptosis via caspase 3 and Poly ADP ribose polymerase (PARP) cleavage in MM cells, both in the presence or absence of bone marrow stromal cells (BMSCs). Importantly, AS703026 sensitized MM cells to a broad spectrum of conventional (dexamethasone, melphalan), novel or emerging (lenalidomide, perifosine, bortezomib, rapamycin) anti-MM therapies. Significant tumour growth reduction in AS703026- vs. vehicle-treated mice bearing H929 MM xenograft tumours correlated with downregulated pERK1/2, induced PARP cleavage, and decreased microvessels <I>in vivo</I>. Moreover, AS703026 (<200 nmol/l) was cytotoxic against the majority of tumour cells tested from patients with relapsed and refractory MM (84%), regardless of mutational status of <I>RAS</I> and <I>BRAF</I> genes. Importantly, BMSC-induced viability of MM patient cells was similarly blocked within the same dose range. Our results therefore support clinical evaluation of AS703026, alone or in combination with other anti-MM agents, to improve patient outcome.</P>
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