Macropinocytosis is an alternative pathway of cysteine acquisition and mitigates sorafenib-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma : 간세포 암종에서 소라페닙에 의한 페롭토시스를 완화하는 시스테인 획득의 대체 경로인 거대음세포작용
거대음세포작용은 특정 암세포에서 영양소를 획득하는 중요한 경로로 작용하여 영양소가 부족한 상태에서 세포내 아미노산 결핍을 보상할 수 있다. 간세포암종에서 소라페닙(Sorafenib)에 의한 시스테인(Cysteine) 고갈은 페롭토시스(Ferroptosis)를 유도하여 간세포 암종에서 소라페닙에 의한 반응을 일으키는데 중요한 역할을 한다. 그러나 거대음세포작용이 간세포 암종에서 시스테인을 획득하는 대체 경로로 기능하여 소라페닙에 의해 유발된 페롭토시스를 억제시키는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 본 연구를 통해 저자는 소라페닙이 인간 간세포 암종 조직과 이종 이식된 간세포 암종 조직에서 거대음세포작용을 증가시킨다는 것을 밝혔다. 소라페닙으로 유도된 미토콘드리아 기능 장애는 PI3K와 AMPK의 활성화를 야기하였으며, 결과적으로 간세포암종에서 거대음세포작용을 증폭시켰다. 특히, 거대음세포작용은 소라페닙 치료에 의해 고갈된 세포 내 시스테인을 보충함으로써 소라페닙에 의해 유도된 페롭토시스를 방지하여, 결과적으로 간세포 암종 세포가 소라페닙에 내성을 갖도록 하였다. 마지막으로, 아밀로라이드(Amiloride)를 이용하여 거대음세포작용을 억제하게 되면, 소라페닙에 대한 치료 반응이 향상되고, 소라페닙 내성 간암에서도 유의한 종양 감소 효과를 확인할 수 있었다. 이 연구는 거대음세포작용을 표적으로 하는 것이 페롭토시스 기반 간세포 암종 치료를 촉진하는 유망한 치료 전략임을 밝혔다.
더보기Macropinocytosis, an important nutrient-scavenging pathway in certain cancer cells, permits to compensate intracellular amino acid deficiency under nutrient-poor condition. Ferroptosis caused by cysteine depletion plays a pivotal role in sorafenib response in hepatocellular carcinoma (HCC) therapy. However, whether macropinocytosis functions as an alternative pathway to acquire cysteine in sorafenib-treated HCC and consequently mitigates sorafenib-induced ferroptosis is unknown. Here, we found that sorafenib increased macropinocytosis in human HCC specimens and xenografted HCC tissues. Sorafenib-induced mitochondrial dysfunction was responsible for activation of PI3K and AMPK, and consequently led to amplify macropinocytosis in HCC. Importantly, macropinocytosis prevented sorafenib-induced ferroptosis by replenishing intracellular cysteine depleted by sorafenib treatment, which rendered HCC cells resistant to sorafenib. Finally, inhibition of macropinocytosis with amiloride markedly enhanced anti-tumor effect of sorafenib and sensitized resistant tumor to sorafenib treatment. This study unveiled that targeting macropinocytosis is a promising therapeutic strategy to facilitating ferroptosis-based HCC therapy.
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