생물학적으로 향상된 비강투여를 위하여 Lys34위치에 특이적으로 PEG를 접합시킨 GLP-1의 제조와 특성연구 : Preparation and characterization of Lys34-amine specific PEGylated glucagon-like peptide-1 (GLP-1) for improved biological potency via intranasal route
저자
발행사항
서울 : 성균관대학교, 2006
학위논문사항
Thesis(Master)-- 성균관대학교 : 제약학과 2006. 8
발행연도
2006
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
대한민국
형태사항
76 ; 26cm
일반주기명
지도교수 :이강춘
DOI식별코드
소장기관
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1 (7-36)) has become a widely investigated peptide treatment for type-2 diabetes. This study was accomplished to increase the nasal permeability and the proteolytic stability of GLP-1 by the site-specific PEGylation technique, and ultimately to improve in vivo biological efficacy via intranasal route. GLP-1 was prepared by the condensation reaction of GLP-1 with either PEG-SMB (MW 1K) or PEG-SPA (MW 2K, 5K, and 10K) using a 0.3% TEA/DMSO solution. Among the heterogeneous PEGylated GLP-1 species, Lys34-PEGylated GLP-1s were separated and collected by using RP-HPLC, and its modification site was further confirmed by MALDI-TOF MS analysis followed by endoproteinase Lys-C digestion. The proteolytic stability of GLP-1s attached with various sizes of PEG (1K, 2K, 5K, and 10K) was conducted in a rabbit nasal homogenate and dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) enzyme. In order to evaluate the biological activities, their insulinotropic actions of these PEGylated GLP-1s on isolated rat pancreatic islet and MIN-6 (Mouse insulinoma 6) cell line were examined. The released insulin concentrations were quantified by using a commercial enzymeimmunoassay kit. Glucose tolerance profile was examined to assess the in vivo biological potency of the GLP-1 derivatives in type-2 diabetic db/db mice. The GLP-1 derivative solutions (2 μL) were administrated onto the nostril of anaesthetized db/db mice with ether using a Hamilton-microsyringe. At predetermined time points, their blood samples were collected from a tail vein of a mouse, and the blood glucose concentrations were calculated by using glucometer.
PEGylated GLP-1s led to the significantly increased absorption and proteolytic stability after nasal administration versus unmodified GLP-1. Their insulinotropic activities of Lys34-PEG1K or 2K-GLP-1 were nearly same with that of GLP-1, but the activities decreased by increasing the PEG size. The degradation half-life of Lys34-PEG1K-GLP-1 against DPP IV enzyme was 8-fold higher than that of GLP-1. Particularly, all of these Lys34-amine specific PEGylated GLP-1 displayed prominently sustained biological potency in oral glucose tolerance test (OGTT) in db/db mice. This research demonstrates that the Lys34-specific PEGylation not only improve the absorption via intranasal route but also increase the proteolytic stability in nasal enzyme complex. Therefore, it is strongly expected that these Lys34-PEGylated GLP-1s would be a good candidate for type-2 diabetes in peptide nasal delivery field.
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