Off-regulation of phospholipase C-γ1-mediated signal transduction
저자
서판길 (포항공과대학교 생명과학과)
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2007
작성언어
English
KDC
470
자료형태
학술저널
수록면
17
제공처
Phospholipase C-γ1(PLC-γ1) plays pivotal roles in cellular growth and proliferation through its two Src homology (SH)2 and single SH3 domains, which interact with signaling molecules stimulated by various growth factors and hormones. Upon the stimulation of growth factors, PLC-γ1 is rapidly phosphorylated at three known sites; Tyr^(771), Tyr^(783) and Tyr^(1254) and its enzymatic activity is up-regulated. After activation signaling, the target cells undergo a process of inactivation or off-regulation, which a cell reversibly adjusts its sensitivity to the stimuli. Although it has been well known how PLC-γ1 is activated by growth factors treatment, it has been still unclear how PLC-γ1 might be negatively regulated. We have studied the off-regulation mechanism of PLC-γ1-mediated signal transduction through protein-protein interaction.
We demonstrate that PLC-γ1 modulate the action of growth hormone (GH)-mediated signaling through the direct interaction with the tyrosine kinase JAK2. While the activation of GH-mediated signaling is well understood, the precise mechanism responsible for its regulation has not been well assessed. In this study, we demonstrate that GH-induced JAK2 and STAT5 phosphorylations significantly increased in PLC-γ1^(-/-) MEFs and the re-expression of PLC-γ1 reduced GH-induced Jak2 activation. Furthermore, GH-induced JAK2 phosphorylation was enhanced by the specific knockdown of PLC-γ1 using siRNA. Interestingly, PLC-γ1 physically linked Jak2 with protein tyrosine phosphatase-1B(PTP-1B), which was implicated in the modulation of cytokine signaling via Jak2. In PLC-γ1^(-/-) MEFs, GH-dependent activation of both STAT-5 and c-Fos were up-regulated, and GH-induced proliferation was potentiated. These results suggest that PLC-γ1 plays a key role in regulation of GH-mediated signaling by attenuating the activation of JAK2.
To further characterize physiological roles of PLC-γ1 on GH-mediated signaling, we generate conditional knock-out and knock-in mice for PLC-γ1. From mutational studies, we observed that the SH2 and SH3 domains of PLC-γ1 is essential for the interaction with Jak2 and PTP-1B, reciprocally. So, using knock-in mice introducing mutants of SH2 or SH3 domains, we will get the physiological insights for novel functions of PLC-γ1 on GH-mediated signaling.
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