SCOPUS
SCIE
First-in-human study of the toxicity, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of CG200745, a pan-HDAC inhibitor, in patients with refractory solid malignancies
저자
Kim, Kyu-pyo ; Park, Seong Joon ; Kim, Jeong-Eun ; Hong, Yong Sang ; Lee, Jae-Lyun ; Bae, Kyun-Seop ; Cha, Hyunju ; Kwon, Sool-Ki ; Ro, Seonggu ; Cho, JoongMyung ; Kim, Tae Won
발행기관
학술지명
Investigational new drugs(the journal of new anticancer agents)
권호사항
발행연도
2015
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
1048-1057(10쪽)
제공처
<P>Purpose The aim of the present study was to assess the safety, maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of single and multiple doses of intravenous CG200745, a novel histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. Experimental Design Two to six patients received intravenous CG200745 according to the 2?+?4 dose-escalating method. This first-in-human trial was comprised of two parts: Part 1 was a single ascending dose, and Part 2 was multiple ascending doses weekly for 3?weeks, and then 1?week off. For the first cycle, pharmacokinetic sampling for CG200745 and pharmacodynamic sampling for acetylated histone H4 in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were performed on day 1 for Part 1 and on days 1 and 15 for Part 2. Examination of acetylated histone H4 in pre- and post-biopsy samples was performed in accessible patients. Results In all, 28 patients were treated at 13 dose levels (1.8-250?mg/m(2)) and received a total of 71 cycles of CG200745. Hematologic toxicities included grade 3/4 neutropenia (22.2?%) that did not last a week and non-hematologic toxicities included fatigue (22.2?%) and anorexia (16.7?%) that did not exceed grade 2. No dose-limiting toxic effects were noted. Dose proportionality was observed for both the maximum concentration and area under the curve. The elimination half-life was 5.67??2.69?h (mean??standard deviation). An increase in PBMC acetylated histone H4 was observed at dose levels up to 51?mg/m(2), which plateaued at higher dose levels. At 24?h, 75?% of patients (6/8) showed higher relative acetylation in tumor tissue compared to PBMCs. Although there was no partial or complete response, 57.1?% of patients (16/28) had stable disease that lasted at least 6?weeks. Conclusions CG200745 can be safely administered at effective dose levels that inhibit HDAC in PBMCs and tumor tissue. Although MTD was not reached, further escalation was not performed because acetylated histone H4 plateaued at dose levels higher than 51?mg/m(2). Additional phase II trials are recommended at 250?mg/m(2).</P>
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