만성 B형간염에서 경구용 항바이러스제의 10년 장기 치료효과에 관한 전향적 연구

국문 초록 (Abstract)

1. 배경과 목적
만성 B형간염 치료제로 경구용 항 바이러스제가 개발되어 임상에서 활발히 사용되고 있으나 장기 치료효과 및 안전성에 관한 연구는 미미한 현실이다. 이에 만성 B형간염 환자에서 nucleoside 유사체, L-nucleoside 유사체 및 nucleotide 유사체의 장기 치료효과와 안전성에 대하여 전향적으로 조사하였다.

2. 대상과 방법
2007년 8월 1일부터 2008년 7월 31일까지 동국대학교 경주병원에서 만성 B형간염으로 진단받고 경구용 항바이러스제를 투여받은 환자 60명을 대상으로 2017년 7월 31일까지 10년간 매 3개월마다 치료효과 및 안전성에 관하여 전향적으로 평가하였다. 치료전 과거 치료 유무, 간경변증 동반 여부, HBeAg 양성 여부, AST, ALT 및 HBV DNA치를 평가하였다. 경구용 항바이러스제제는 Nucleoside 유사체(NS군, n=15), L-nucleoside 유사체(L-NS군, n=25) 및 nucleotide 유사체(LT군, n=20)를 투여하였다. 항바이러스 제제 투여 후 ALT 정상화, HBeAg 혈청전환, HBeAg 소실, HBsAg 소실, HBV DNA 음전을 평가하였고 아울러 내성발생, 약물 부작용, 간경변증 발생, 간암 발생 및 사망율을 조사하였다.

3. 결과
대상 환자의 평균 연령은 41.7±10.6세이었고, 남자가 44예(73.3%), 여자가 16예(26.7%)이었다. 이전 치료 경험자는 20예(33.3%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 2예, 11예, 7예이었다. 초치료 환자는 40예(66.7%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 13예, 14예, 8예이었다. 간경변증은 5예(8.3%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 2예, 1예, 2예이었다. HBeAg 양성 B형간염은 44예(73.3%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 10예, 17예, 17예이었고, HBeAg 음성 B형간염은 16예(36.7%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 5예, 8예, 3예이었다. HBeAg 혈청전환은 15예(25.0%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 1예(10%), 7예(41.2%), 7예(41.2%)이었다. HBeAg 소실은 12예(20.0%)로 NS군, L-NS군, LT군에서 각각 2예(20%), 5예(29.4%), 5예(29.4%)이었다. HBsAg 소실은 0예(0%)이었다. 내성발생은 20예에서 나타났는데, NS군, L-NS군, LT군에서 각각 10예(66.7%), 2예(8%), 8예(40%)이었다. 약제 투여 후 중대 이상반응으로 근육통이 5예(33.3%) 나타났는데 모두 NS군에서 발생하였고, 약제 투여를 중단하거나 교체하였다. 간경변증 발생은 없었고, 간암은 3예에서 발생하였는데 NS군 2예(13.3%), L-NS군 1예(4%)이었다. 갑상선암이 2예에서 발생하였는데 L-NS군 1예(4%), LT군 1예(5%)이었다.

4. 결론
경구용 항바이러스제제의 10년 장기 치료효과 및 안전성에 관한 전향적 관찰연구결과 치료효과면에서 L-NS군과 LT군이 NS군에 비해 HBeAg 혈청전환율과 HBeAg 소실률이 높았고, 부작용면에서 NS군은 중대 이상반응과 내성발생이 높았고, LT군은 내성발생이 높았다. 간암발생에서는 세군간 차이가 없었다. L-NS군에서 높은 치료효과와 약물이상반응이 없고 내성발생이 적어 장기투여에 우수한 것으로 나타났지만 HBsAg 소실된 경우가 없어 장기간 지속적으로 투여해야 하는 한계점을 지니고 있었다.


5. 중심단어
만성 B형간염; 경구용 항 바이러스제; 치료효과; 안전성

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background/purpose: The oral antiviral agents has been developed as a therapeutic agent for chronic hepatitis B and has been actively used in clinical practice. But, long-term efficacy and safety studies for oral antiviral agents for chrnic hepatitis B have been limited. Therefore, long-term treatment efficacy and safety of nucleoside analogue, L-nucleoside analogue and nucleotide analogue in chronic hepatitis B patients were prospectively investigated.
Methods: From August 1, 2007 to July 31, 2008, 60 patients who were diagnosed with chronic hepatitis B and received oral antiviral drugs at dongguk university gyeongju hospital. The prognostic value of treatment efficacy and safety was assessed prospectively every month. Previous treatment history, presence of cirrhosis, HBeAg positive, AST, ALT and HBV DNA levels were evaluated. Oral antiviral agents were administered Nucleoside analogues (NS group, n = 15), L-nucleoside analogues (L-NS group, n = 25) and nucleotide analogues (LT group, n = 20). After antiviral treatment, normalization of ALT, HBeAg seroconversion, disappearance of HBeAg, disappearance of HBsAg and HBV DNA negative were evaluated, and tolerance, adverse drug reactions, liver cirrhosis, liver cancer incidence and mortality were examined.
Results: The mean age of the patients was 41.7 ± 10.6 years, 44 (73.3%) were males and 16 (26.7%) were females. There were 20 cases (33.3%) who had previous therapy, 2 cases in NS group, 11 cases in L-NS group, and 7 cases in LT group. There were 40 cases (66.7%) in the first treatment group, 13 cases in the NS group, 14 cases in the L-NS group, and 8 cases in the LT group. Cirrhosis was found in 5 cases (8.3%) in NS, L-NS and LT, 2 cases, 1 case and 2 cases, respectively. HBeAg-positive hepatitis B was found in 44 cases (73.3%), 10 cases in 17 cases, 17 cases in NS, L-NS and LT cases, HBeAg negative HBsAg was detected in 16 cases (36.7% , 5 cases in L-NS group, 8 cases in LT group, and 3 cases in LT group. HBeAg seroconversion was 15 cases (25.0%) in NS, L-NS and LT, 1 case (10%), 7 cases (41.2%) and 7 cases (41.2%), respectively. There were 12 cases (20.0%) of HBeAg loss, 2 cases (20%) in NS, 5 cases (29.4%) in L-NS, and 5 cases(29.4%) in LT. HBsAg loss was 0 cases (0%). Resistance occurred in 20 cases, 10 cases (66.7%) in NS group, 2 cases (8%) in L-NS group, and 8 cases (40%) in LT group. There were 5 cases (33.3%) of myalgia due to severe adverse reaction after drug administration. All of them occurred in NS group, and drug administration was stopped or replaced. No liver cirrhosis occurred, and 3 cases of liver cancer occurred in 2 cases of NS group and 1 case of L-NS group. Two cases of thyroid carcinoma occurred in one case of L-NS group and one case of LT group. Conclusions: Prospective observations of 10-year long-term efficacy and safety of oral antiviral agents showed that HBeAg seroconversion rate and HBeAg disappearance were higher in L-NS and LT than in NS, Had a high rate of serious adverse events and tolerance, while the LT group had a high incidence of resistance. There was no difference between the three groups in liver cancer development. In the L-NS group, there was no treatment effect, no adverse drug reaction, and low resistance. However, HBsAg was not lost in the long-term treatment.

Key words: Chronic hepatitis B; antiviral agent; virological response; safety

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서 론 1
• Ⅱ. 대상 과 방법 2
• 1. 연구대상 2
• 2. 연구방법 2
• 3. 통계 3
• Ⅲ. 결과 4
• 1. 연구 대상의 특성 4
• 2. 누적 혈청 ALT 정상화율 4
• 3. 누적 HBeAg 혈청전환율 4
• 4. 누적 HBeAg 음전율 5
• 5. 누적 HBsAg 음전율 5
• 6. 누적 HBV DNA 음전율 5
• 7. 누적 내성발생률 5
• 8. 투여 후 중대 이상 반응 5
• 9. 간경변증, 간암 발생 및 사망률 5
• Ⅳ. 고찰 7
• Ⅴ. 요약 13
• Ⅵ. 참고문헌 16
• Ⅶ. ABSTRACT 23