SCI
SCIE
SCOPUS
Aberrant Expression of COT Is Related to Recurrence of Papillary Thyroid Cancer
저자
Lee, Jandee ; Jeong, Seonhyang ; Park, Jae Hyun ; Lee, Cho Rok ; Ku, Cheol Ryong ; Kang, Sang-Wook ; Jeong, Jong Ju ; Nam, Kee-Hyun ; Shin, Dong Yeob ; Lee, Eun Jig ; Chung, Woong Youn ; Jo, Young Suk
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2015
작성언어
-등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
e548
제공처
소장기관
<▼1><P>Supplemental Digital Content is available in the text</P></▼1><▼2><P><B>Abstract</B></P><P>Aberrant expression of Cancer Osaka Thyroid Oncogene mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 (COT) (MAP3K8) is a driver of resistance to B-RAF inhibition. However, the de novo expression and clinical implications of COT in papillary thyroid cancer (PTC) have not been investigated.</P><P>The aim of this study is to investigate the expression of A-, B-, C-RAF, and COT in PTC (n = 167) and analyze the clinical implications of aberrant expression of these genes.</P><P>Quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and immunohistochemical staining (IHC) were performed on primary thyroid cancers. Expression of COT was compared with clinicopathological characteristics including recurrence-free survival. Datasets from public repository (NCBI) were subjected to Gene Set Enrichment Analysis (GSEA).</P><P>qPCR data showed that the relative mRNA expression of <I>A-</I>, <I>B-</I>, <I>C-RAF</I> and <I>COT</I> of PTC were higher than normal tissues (all <I>P</I> < 0.01). In addition, the expression of COT mRNA in PTC showed positive correlation with A- (<I>r</I> = 0.4083, <I>P</I> < 0.001), B- (<I>r</I> = 0.2773, <I>P</I> = 0.0003), and C-RAF (<I>r</I> = 0.5954, <I>P</I> < 0.001). The mRNA expressions of A-, B,- and C-RAF were also correlated with each other (all <I>P</I> < 0.001). In IHC, the staining intensities of B-RAF and COT were higher in PTC than in normal tissue (<I>P</I> < 0.001). Interestingly, moderate-to-strong staining intensities of B-RAF and COT were more frequent in B-RAF<SUP>V600E</SUP>-positive PTC (<I>P</I> < 0.001, <I>P</I> = 0.013, respectively). In addition, aberrant expression of COT was related to old age at initial diagnosis (<I>P</I> = 0.045) and higher recurrence rate (<I>P</I> = 0.025). In multivariate analysis, tumor recurrence was persistently associated with moderate-to-strong staining of COT after adjusting for age, sex, extrathyroidal extension, multifocality, T-stage, N-stage, TNM stage, and B-RAF<SUP>V600E</SUP> mutation (odds ratio, 4.662; 95% confidence interval 1.066 − 21.609; <I>P</I> = 0.045). Moreover, moderate-to-strong COT expression in PTC was associated with shorter recurrence-free survival (mean follow-up duration, 14.2 ± 4.1 years; <I>P</I> = 0.0403). GSEA indicated that gene sets related to B-RAF-RAS (<I>P</I> < 0.0001, false discovery rate [FDR] <I>q</I>-value = 0.000) and thyroid differentiation (<I>P</I> = 0.048, FDR <I>q</I>-value = 0.05) scores were enriched in lower COT expression group and gene sets such as T-cell receptor signaling pathway and Toll-like receptor signaling pathway are coordinately upregulated in higher COT expression group (both, <I>P</I> < 0.0001, FDR <I>q</I>-value = 0.000).</P><P>Aberrant expression of A-, B-, and C-RAF, and COT is frequent in PTC; increased expression of COT is correlated with recurrence of PTC.</P></▼2>
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