SCOPUS
SCIE
High Content Screening Identifies Decaprenyl-Phosphoribose 2′ Epimerase as a Target for Intracellular Antimycobacterial Inhibitors
저자
Christophe, Thierry ; Jackson, Mary ; Jeon, Hee Kyoung ; Fenistein, Denis ; Contreras-Dominguez, Monica ; Kim, Jaeseung ; Genovesio, Auguste ; Carralot, Jean-Philippe ; Ewann, Fanny ; Kim, Eun Hye ; Lee, Sae Yeon ; Kang, Sunhee ; Seo, Min Jung ; Park, Eun Jung ; Š ; kovierová ; , Henrieta ; Pham, Ha ; Riccardi, Giovanna ; Nam, Ji Youn ; Marsollier, Laurent ; Kempf, Marie ; Joly-Guillou, Marie-Laure ; Oh, Taegwon ; Shin, Won Kyung ; No, Zaesung ; Nehrbass, Ulf ; Brosch, Roland ; Cole, Stewart T. ; Brodin, Priscille
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2009
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
e1000645
제공처
<▼1><P>A critical feature of <I>Mycobacterium tuberculosis</I>, the causative agent of human tuberculosis (TB), is its ability to survive and multiply within macrophages, making these host cells an ideal niche for persisting microbes. Killing the intracellular tubercle bacilli is a key requirement for efficient tuberculosis treatment, yet identifying potent inhibitors has been hampered by labor-intensive techniques and lack of validated targets. Here, we present the development of a phenotypic cell-based assay that uses automated confocal fluorescence microscopy for high throughput screening of chemicals that interfere with the replication of <I>M. tuberculosis</I> within macrophages. Screening a library of 57,000 small molecules led to the identification of 135 active compounds with potent intracellular anti-mycobacterial efficacy and no host cell toxicity. Among these, the dinitrobenzamide derivatives (DNB) showed high activity against <I>M. tuberculosis</I>, including extensively drug resistant (XDR) strains. More importantly, we demonstrate that incubation of <I>M. tuberculosis</I> with DNB inhibited the formation of both lipoarabinomannan and arabinogalactan, attributable to the inhibition of decaprenyl-phospho-arabinose synthesis catalyzed by the decaprenyl-phosphoribose 2′ epimerase DprE1/DprE2. Inhibition of this new target will likely contribute to new therapeutic solutions against emerging XDR-TB. Beyond validating the high throughput/content screening approach, our results open new avenues for finding the next generation of antimicrobials.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>Tuberculosis is still a major threat to global health. The disease in humans is caused by a bacterium, <I>Mycobacterium tuberculosis</I>, and treatment of an infected individual requires more than six months of chemotherapy. Because such a long course of treatment is required, compliance is low, which can result in the development of multidrug resistant strains (MDR-TB) and even extremely resistant strains (XDR-TB). Identifying new drug targets and potential lead therapeutic compounds are needed to combat MDR-XDR-TB. We developed a new type of assay based on the visualization of mycobacterium replication within host cells and applied it for the search of compounds that are able to chase the pathogen from its hideout. As a result, we found 20 new series of drug candidates that are effective against the bacilli in its hiding place, potentially addressing a crucial aspect in the resilience of the disease. We also showed that one series of compounds acts by inhibiting a key enzyme required for the synthesis of an essential component from the mycobacterial cell wall that is not targeted by any of the commercially available antituberculosis drugs. Altogether, our results pave the way for development of the next generation of antibacterial agents.</P></▼2>
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