SCOPUS
SCIE
<i>In vitro</i> metabolism of a new cardioprotective agent, KR‐32570, in human liver microsomes
저자
Kim, Hyojin ; Kang, Suil ; Kim, Hyunmi ; Yoon, Yune‐ ; Jung ; Cha, Eun‐ ; Young ; Lee, Hye Suk ; Kim, Jeong‐ ; Han ; Yea, Sung Su ; Lee, Sang‐ ; Seop ; Shin, Jae‐ ; Gook ; Liu, Kwang‐ ; Hyeon
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2006
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
837-843(7쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P><P>KR‐32570 (5‐(2‐methoxy‐5‐chlorophenyl)furan‐2‐ylcarbonyl)guanidine) is a new reversible Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP> exchanger inhibitor for preventing ischemia‐reperfusion injury. This study was performed to identify the metabolic pathway of KR‐32570 in human liver microsomes. Human liver microsomal incubation of KR‐32570 in the presence of NADPH and UDPGA resulted in the formation of six metabolites, M1–M6. M1 was identified as <I>O</I>‐desmethyl‐KR‐32570, on the basis of liquid chromatography/tandem mass spectrometric (LC/MS/MS) analysis with the synthesized authentic standard. M2 and M3 were suggested to be hydroxy‐KR‐32570 and hydroxy‐<I>O</I>‐desmethyl‐KR‐32570, respectively. M1, M2, and M3 were further metabolized to their glucuronide conjugates, M4, M5, and M6, respectively. In addition, the specific P450 isoforms responsible for KR‐32570 oxidation to two major metabolites, <I>O</I>‐desmethyl‐KR‐32570 and hydroxy‐KR‐32570, were identified using a combination of correlation analysis, chemical inhibition in human liver microsomes and metabolism by expressed recombinant P450 isoforms. The inhibitory potency of KR‐32570 on clinically major P450s was investigated in human liver microsomes. The results show that CYP3A4 contributes to the oxidation of KR‐32570 to hydroxy‐KR‐32570, and CYP1A2 play the predominant role in <I>O</I>‐demethylation of KR‐32570. KR‐32570 was found to inhibit moderately the metabolism of CYP2C8 substrates. Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.</P>
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