ER stress inducible nuclear protein, TRB3, inhibits signal transducer and activator of transcription 3(STAT3) transactivation
초파리 유전자 Trribles의 mammalian homolog 인 TRB3는 소포체 스트레스에 의해서 발현이 증가되는 것으로 알려져 있다. 소포체 스트레스가 계속적으로 지속되면 증가된 TRB3에 의하여 세포의 apoptosis가 유도 된다. 전사 활성 조절 단백인 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)은 세포의 proliferation, oncogenesis 와 anti-apoptosis에서 중요한 역할을 하는 단백으로 STAT3 단백은 latent self-signaling 전사활성 factor로서 여러 cytokine이나 티로신 kinase에 의해서 인산화 되어 활성화되면 dimerization 되면서 핵 안으로 들어가 암화, 반 세포사멸 그리고 암 전이에 관련된 많은 유전자를 발현 시키는 oncogene 으로 알려져 있다. 이 논문 에서는 소포체 스트레스가 지속적으로 주어지면 TRB3가 소포체 스트레스에 의해서 TRB3의 발현이 증가하며 증가된 TRB3단백에 의해서 세포의 암화와 반 세포사멸을 유도하는 STAT3 신호전달체계가 억제되어 Cyclin D1과 같은 STAT3에 의한 활성 유전자가 억제되는 것을 규명하였다. 소포체 스트레스가 지속적으로 유지되면 TRB3단백의 발현이 증가하는 것을 확인하였고, 또한 소포체 스트레스는 STAT3에 의하여 발현이 조절되는 Cyclin D1의 발현의 억제를 유발하는 것을 확인하였다. TRB3는 티로신 kinase인 RET/PTC3와 TEL/JAK2 oncogene에 의해 활성화된 STAT3의 전사활성을 인위적으로 증가시켰을 때도 STAT3전사활성을 억제하는 것을 확인함으로써 STAT3전사활성 억제로서의 역할을 규명하였다. 또한 티로신 kinase에 의해서 증가된 STAT3의 활성은 소포체 스트레스에 의해서 저해 되는 것을 확인 하였고, 이는 TRB3 siRNA assay를 통해서 TRB3 의존적으로 일어나는 것을 보여 주었다. 또한 STAT3의 전사활성 억제는 TRB3와 STAT3가 직접적으로 물리적인 결합을 함으로써 일어나는 것을 확인하였고. TRB3와 STAT3 는 주로 핵 안에 함께 존재하는 것을 confocal microscopy를 통해서 확인 할 수 있었다. TRB3와 STAT3는 Chromatin 면역 침강법을 통해서 Cyclin D1 promoter에 존재하는 것을 알 수 있었고, Cyclin D1 단백의 양이 TRB3의 과 발현에 의해서 감소하는 것을 확인하였다. 이 또한 siRNA 실험을 통해 TRB3 의존적으로 일어남을 보여주었다. 이 논문 에서는 암화과정 중에 유도된 소포체 스트레스가 지속적으로 주어지면 TRB3가 소포체 스트레스에 의해서 발현이 증가하며 증가된 TRB3단백에 의해서 세포의 암화와 반 세포사멸을 유도하는 STAT3 신호전달체계를 억제함으로써 암화과정을 저해 할 것 이라는 TRB3의 STAT3 억제제로서의 역할을 규명하였다.
더보기TRB3, a mammalian homolog of Drosophila tribbles is an ER stress inducible nuclear protein. When potent and prolonged ER stress occurs, excess TRB3 is produced and lead to apoptosis. The transcription factor, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) proteins are crucial for the proliferation of cells, oncogenesis and anti-apoptosis. The STAT3 proteins are latent self-signaling transcription factors in cytoplasm used by most cytokine receptors to rapidly turn on gene expression in nuclei. We identified that TRB3 acts as a repressor of STAT3 and it suppresses the STAT3 transactivation. TRB3 has no effect on STAT3 phosphorylation, but TRB3 inhibits transcriptional activity of STAT3. Confocal microscopic study microscopic study and protein mappings reveal that TRB3 binds to STAT3 N-terminal and localized in nucleus. ChIP assay show that TRB3 inhibited STAT3 binding affinity to promoter region of target gene, and target gene such as cyclin D1 induction is decreased. Cyclin D1, one of gene induced by STAT3, transcriptional activity is decrease by TRB3 overexpression. Here, we show functional relation between TRB3 as a repressor of STAT3 and STAT3 as an inducer of cell proliferation during ER stress state.
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