The role of Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in Airway Hyper-responsiveness and Airway Inflammation : 기관지 과민성과 염증에 Matrix Metalloproteinase-9 및 Tissue Inhibitor of Mealloproteinase-1의 역할

국문 초록 (Abstract)

배경 개발도상국에서 직업성 천식은 주로 Toluene diisocynate (TDI)의해 발생된다. TDI 유도 천식은 일정부분에서 기도내 세포외 기질 (extracellular matrix) 침착의 증가에 의한 기도 재형성을 특징으로 하는 기도 염증을 특징으로 하는 질환이다.
목적 본 연구에서 TDI 유도 천식에서 Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)과 MMP-9의 저해제인 Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1)의 농도와 기관지 과민성과 기관지 염증과의 관련성을 평가하였다.
방법 TDI에 감작된 쥐, TDI에 감작되지 않은 쥐 그리고 대조군 쥐로 구성된 3개의 그룹을 분류하였다. 각 그룹에서 TDI 유발 후 기관지 폐포액에서의 전체 및 중성구, 림프구, 호산구 등의 성분 세포수를 측정하였다. 또한 각 그룹에서 TDI 유발 후 methacholine에 의해 유발된 증강 휴지 퍼센트를 측정하였다. 그리고 각 그룹에서 TDI 유발 후 시간 경과에 따른 폐에서의 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하였으며, 그 측정값으로 MMP-9/TIMP-1의 비를 계산하였다.
결과 TDI 유발 후 기관지 폐포액에서의 전체 및 중성구, 림프구, 호산구의 세포수는 TDI에 감작된 그룹의 쥐에서 다른 두 그룹의 쥐에 비하여 의미 있게 증가하였다. 또한, TDI 유발 후 methacholine에 의해 유발된 증강 휴지 퍼센트 역시 TDI에 감작된 그룹의 쥐에서 다른 두 그룹의 쥐에 비하여 의미 있게 증가하였다. 폐에서의 MMP-9과 TIMP-1의 농도는 TDI에 감작된 그룹의 쥐에서 TDI 유발 후 7시간 후부터 증가하여 72시간까지 계속적으로 증가된 양상을 보였으나, 다른 두 그룹의 쥐에서는 증가소견을 보이지 않았다. TDI에 감작된 쥐에서 TDI 유발 후 증가된 MMP-9과 TIMP-1의 농도와 중성구, 림프구, 호산구의 세포수의 증가 및 methacholine에 의한 증강 휴지 퍼센트의 증가 사이에는 의미 있는 관련성이 있었다. 또한, TDI에 감작된 쥐에서 TDI 유발 후 MMP-9/TIMP-1의 비는 유발 후 7시간 후에 의미있게 감소되어 72시간까지 지속적으로 감소된 소견을 나타냈다.
결론 본 연구의 결과로 미루어 볼 때, TDI 유도 천식에서 MMP-9과 TIMP-1의 증가와 MMP-9/TIMP-1의 비의 감소는 기관지 과민성과 기관지 염증을 반영하는 표지자로서 사용될 수 있을 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background Occupational asthma in developed countries is commonly caused by toluene diisocynate (TDI). TDI-induced asthma is an inflammatory disease of the airways characterized by airway remodeling due, at least in part, to excess of extracellular matrix deposition in the airway wall.
Objective The level of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and its inhibitor, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) may be indicators of airway hyper-responsiveness and airway inflammation.
Materials and Methods We determined the total and differential cellular components in bronchoalveolar larvage fluid (BALF) of TDI-sensitized and -challenged mice, TDI-challenged and -nonsensitized mice and control mice. We determined the percent enhanced pause (Penh) of those subjects by methacholine. We also determined the time course levels of MMP-9 and TIMP-1 mRNA and proteins in the lung of those subjects, and calculated the ratio of MMP-9 and TIMP-1.
Results The numbers of total cellular components and differential cellular compoents such as neutrophils, lymphocytes, eosinophils in BALF of TDI-sensitized and -challenged mice were markedly increased than those of TDI-challenged and -nonsensitized mice and control mice after TDI inhalation. Also, The percent Penh produced by methacholine increased significantly in the TDI-sensitized and -challenged mice compared with TDI-challenged and -nonsensitized mice and control mice. The levels of MMP-9 and TIMP-1 in the lungs of TDI-sensitized and -challenged mice increased at 7 hours after TDI challenge and continued for up to 72 hours, but those of TDI-challenged and -nonsensitized mice and control mice did not increased. There were significant correlations between the levels of MMP-9 or TIMP-1 and the number of neutrophils, lymphocytes or eosinophils and percent Penh by methacholine in TDI-sensitized and -challenged mice. The molar ratio of MMP-9/TIMP-1 significant decreased at 7 hours after TDI challenge and continued up to 72 hours in TDI-sensitized and challenged mice.
Conclusion These data suggest that increased levels of MMP-9 or TIMP-1 and decreased ratio of MMP-9 and TIMP-1 were associated with airway hyper-responsiveness and airway inflammation in TDI induced asthma with TDI-sensitized.

목차 (Table of Contents)

• 목차
• 논문요지 = 1
• ABSTRACT = 4
• INTRODUCTION = 6
• MATERIALS AND METHODS = 9
• RESULTS = 14
• DISCUSSION = 17
• REFERENCES = 20
• FIGURE = 26