SCOPUS
Isl1 Directly Controls a Cholinergic Neuronal Identity in the Developing Forebrain and Spinal Cord by Forming Cell Type-Specific Complexes
저자
Cho, Hyong-Ho ; Cargnin, Francesca ; Kim, Yujin ; Lee, Bora ; Kwon, Ryuk-Jun ; Nam, Heejin ; Shen, Rongkun ; Barnes, Anthony P. ; Lee, Jae W. ; Lee, Seunghee ; Lee, Soo-Kyung
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학술지명
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발행연도
2014
작성언어
-등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
e1004280
제공처
<▼1><P>The establishment of correct neurotransmitter characteristics is an essential step of neuronal fate specification in CNS development. However, very little is known about how a battery of genes involved in the determination of a specific type of chemical-driven neurotransmission is coordinately regulated during vertebrate development. Here, we investigated the gene regulatory networks that specify the cholinergic neuronal fates in the spinal cord and forebrain, specifically, spinal motor neurons (MNs) and forebrain cholinergic neurons (FCNs). Conditional inactivation of <I>Isl1</I>, a LIM homeodomain factor expressed in both differentiating MNs and FCNs, led to a drastic loss of cholinergic neurons in the developing spinal cord and forebrain. We found that Isl1 forms two related, but distinct types of complexes, the Isl1-Lhx3-hexamer in MNs and the Isl1-Lhx8-hexamer in FCNs. Interestingly, our genome-wide ChIP-seq analysis revealed that the Isl1-Lhx3-hexamer binds to a suite of cholinergic pathway genes encoding the core constituents of the cholinergic neurotransmission system, such as acetylcholine synthesizing enzymes and transporters. Consistently, the Isl1-Lhx3-hexamer directly coordinated upregulation of cholinergic pathways genes in embryonic spinal cord. Similarly, in the developing forebrain, the Isl1-Lhx8-hexamer was recruited to the cholinergic gene battery and promoted cholinergic gene expression. Furthermore, the expression of the Isl1-Lhx8-complex enabled the acquisition of cholinergic fate in embryonic stem cell-derived neurons. Together, our studies show a shared molecular mechanism that determines the cholinergic neuronal fate in the spinal cord and forebrain, and uncover an important gene regulatory mechanism that directs a specific neurotransmitter identity in vertebrate CNS development.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>Neurons utilize various chemicals to transmit signals to a target cell. Distinct types of neurons in the spinal cord and forebrain, collectively termed cholinergic neurons, utilize the same chemical, acetylcholine, for signal transmission. These neurons play critical roles in controlling locomotion and cognition. In this study, we have found that the <I>Isl1</I> gene orchestrates the process to generate cholinergic neurons in the spinal cord and forebrain. Isl1 forms two different types of multi-protein complexes in the spinal cord and forebrain. Both complexes bind the same genomic regions in a group of genes critical for cholinergic signal transmission, and promote their simultaneous expression. These cholinergic genes include enzymes that synthesize acetylcholine and proteins required to package acetylcholine into vesicles. The Isl1-containing multi-protein complexes were able to trigger the generation of cholinergic neurons in embryonic stem cells and neural stem cells. Our study reveals crucial mechanisms to coordinate the expression of genes in the same biological pathway in different cell types. Furthermore, it suggests a new strategy to produce cholinergic neurons from stem cells.</P></▼2>
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