NMDA 수용체를 통한 chromene 유도체 및 H3 수용체 리간드의 신경보호작용 = NMDA receptor-mediated neuroprotection by a novel chromene derivative and H3 receptor ligands
저자
발행사항
서울: 동국대학교, 2018
학위논문사항
학위논문(석사)-- 동국대학교 대학원: 약학과 2018. 2
발행연도
2018
작성언어
영어
주제어
DDC
615.78 판사항(22)
발행국(도시)
서울
형태사항
viii, 88 p.: 삽도; 26 cm.
일반주기명
동국대학교 논문은 저작권법에 의해 보호받습니다.
지도교수: 조정숙
서지적 각주 및 참고문헌(p. 127-136) 수록
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소장기관
Glutamate (Glu) is a major excitatory amino acid neurotransmitter that plays a crucial role in both physiological and pathological conditions in the central nervous system (CNS). Overactivation of Glu through N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is plays a vital role in the development of neurodegenerative disorders including Alzheimer’s disease (AD). In the present study, we demonstrated the effect of N-((3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromen-2-yl)methyl)-4-methoxyaniline (BL-M) and H3R ligands on excitotoxic neuronal damage using primary cultured rat cortical cells. In Chapter I, a novel chromene derivative, BL-M was evaluated for its neuroprotective effects against neuronal damage induced by Glu or NMDA. BL-M exhibited neuroprotective effects against excitotoxic insults, and that the anti-oxidative action and ability to induce phosphorylation of CREB may primarily mediate its neuroprotective action. In Chapter II, neuroprotective effect of histamine H3 receptor (H3R) ligands were assessed in the NMDA-treated neuronal cells. It was found that pitolisant significantly inhibited the NMDA-induced neuronal damage through the alterations of NMDA receptor (NMDAR) subunits. Conversely, R-(-)-α-methylhistamine (αMH) did not exhibit neuroprotective effect at all. Taken together, the results presented in the present study demonstrated protective effects of BL-M and pitolisant on excitotoxic neuronal cell damage and elucidated their underlying mode of actions. These findings may provide pharmacological evidence for their new possible target to prevent or treat neurodegenerative disorder including AD.
더보기Glutamate (Glu)는 중추신경계의 대표적인 흥분성 신경전달물질로서 중추신경계에서 다양한 생리학적 활성을 조절하고 병리학적 요인으로 작용한다. 이들의 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체를 통한 과도한 자극은 신경세포 손상을 유도하고 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환의 병인이 된다고 알려져 있다. 본 논문에서는 이러한 병리학적 사실에 기초하여, 일차 배양한 흰쥐의 대뇌 피질세포를 사용해 NMDA 수용체의 신호전달과 관련된 물질들의 신경세포 보호 작용을 연구하고 그 기전을 규명하였다. 1부에서는 NF-κB 억제제로 설계된 chromene 유도체 BL-M의 신경보호작용에 대해 기술하였다. BL-M은 과량의 Glu나 NMDA로 유도된 흥분성 독성을 효과적으로 억제하였다. 특히, 현재 임상에서 알츠하이머병의 치료에 쓰이고 있는 NMDA 길항제 메만틴과 비교하여 NMDA 유발 독성에 대한 신경보호작용이 유사한 효능을 보였다. 이러한 BL-M의 신경보호작용 기전으로서 항산화작용과 CREB의 인산화 유도작용이 관여함을 보였고, 이는 메만틴에서는 보이지 않는 차별된 기전임을 확인하였다. 2부에서는 다양한 신경전달물질들의 조절에 관여한다고 알려진 histamine H3 수용체 (H3R)가 NMDA 수용체에 미치는 영향을 연구하였다. H3R 리간드의 처리가 신경세포의 NMDA 수용체 subunit 구성을 변화시킴을 확인하고 여기에 ERK pathway가 관여할 수 있음을 제시하였다. 또한, H3R 길항제인 pitolisant 를 처리한 세포에서 NMDA로 유도된 흥분성독성을 효과적으로 억제한다는 사실을 발견하였다. 이와 같은 결과는 알츠하이머병과 같은 퇴행성질환의 치료와 예방에 있어서 중요한 병리학적 요인인 NMDA 수용체를 조절하는 다양한 물질들이 유익한 역할을 할 것을 시사하고 있다.
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