SCOPUS
SCIE
Natural compounds as potential Hsp90 inhibitors for breast cancer-Pharmacophore guided molecular modelling studies
저자
Rampogu, Shailima ; Parate, Shraddha ; Parameswaran, Saravanan ; Park, Chanin ; Baek, Ayoung ; Son, Minky ; Park, Yohan ; Park, Seok Ju ; Lee, Keun Woo
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
-
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>Breast cancer is one of the major impediments affecting women globally. The ATP-dependant heat shock protein 90 (Hsp90) forms the central component of molecular chaperone machinery that predominantly governs the folding of newly synthesized peptides and their conformational maturation. It regulates the stability and function of numerous client proteins that are frequently upregulated and/or mutated in cancer cells, therefore, making Hsp90 inhibition a promising therapeutic strategy for the development of new efficacious drugs to treat breast cancer. In the present <I>in silico</I> investigation, a structure-based pharmacophore model was generated with hydrogen bond donor, hydrogen bond acceptor and hydrophobic features complementary to crucial residues Ala55, Lys58, Asp93, Ile96, Met98 and Thr184 directed at inhibiting the ATP-binding activity of Hsp90. Subsequently, the phytochemical dataset of 3210 natural compounds was screened to retrieve the prospective inhibitors after rigorous validation of the model pharmacophore. The retrieved 135 phytocompounds were further filtered by drug-likeness parameters including Lipinski’s rule of five and ADMET properties, then investigated via molecular docking-based scoring. Molecular interactions were assessed using Genetic Optimisation for Ligand Docking program for 95 drug-like natural compounds against Hsp90 along with two clinical drugs as reference compounds – Geldanamycin and Radicicol. Docking studies revealed three phytochemicals are better than the investigated clinical drugs. The reference and hit compounds with dock scores of 48.27 (Geldanamycin), 40.90 (Radicicol), 73.04 (Hit1), 72.92 (Hit2) and 68.12 (Hit3) were further validated for their binding stability through molecular dynamics simulations. We propose that the non-macrocyclic scaffolds of three identified phytochemicals might aid in the development of novel therapeutic candidates against Hsp90-driven cancers.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> Natural compounds are identified as Hsp90 inhibitors. </LI> <LI> These compounds show stable interactions with key residues. </LI> <LI> Non-quinone containing compounds were discovered by structure based pharmacophore modelling. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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