SCOPUS
SCIE
Hypoxia-Inducible Factor-2α Is an Essential Catabolic Regulator of Inflammatory Rheumatoid Arthritis
저자
Ryu, Je-Hwang ; Chae, Chang-Suk ; Kwak, Ji-Sun ; Oh, Hwanhee ; Shin, Youngnim ; Huh, Yun Hyun ; Lee, Choong-Gu ; Park, Yong-Wook ; Chun, Churl-Hong ; Kim, Young-Myeong ; Im, Sin-Hyeog ; Chun, Jang-Soo
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학술지명
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발행연도
2014
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
e1001881
제공처
<▼1><P>Hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2α) is sufficient to cause experimental rheumatoid arthritis and acts to regulate the functions of fibroblast-like cells from tissue surrounding joints, independent of HIF-1α.</P></▼1><▼2><P>Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disorder that manifests as chronic inflammation and joint tissue destruction. However, the etiology and pathogenesis of RA have not been fully elucidated. Here, we explored the role of the hypoxia-inducible factors (HIFs), HIF-1α (encoded by <I>HIF1A</I>) and HIF-2α (encoded by <I>EPAS1</I>). HIF-2α was markedly up-regulated in the intimal lining of RA synovium, whereas HIF-1α was detected in a few cells in the sublining and deep layer of RA synovium. Overexpression of HIF-2α in joint tissues caused an RA-like phenotype, whereas HIF-1α did not affect joint architecture. Moreover, a HIF-2α deficiency in mice blunted the development of experimental RA. HIF-2α was expressed mainly in fibroblast-like synoviocytes (FLS) of RA synovium and regulated their proliferation, expression of RANKL (receptor activator of nuclear factor–κB ligand) and various catabolic factors, and osteoclastogenic potential. Moreover, HIF-2α–dependent up-regulation of interleukin (IL)-6 in FLS stimulated differentiation of T<SUB>H</SUB>17 cells—crucial effectors of RA pathogenesis. Additionally, in the absence of IL-6 (<I>Il6</I><SUP>−/−</SUP> mice), overexpression of HIF-2α in joint tissues did not cause an RA phenotype. Thus, our results collectively suggest that HIF-2α plays a pivotal role in the pathogenesis of RA by regulating FLS functions, independent of HIF-1α.</P></▼2><▼3><P><B>Author Summary</B></P><P>Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disorder characterized by chronic inflammation in joint tissues leading to destruction of cartilage and bone. Despite some therapeutic advances, the etiology of RA pathogenesis is not yet clear, and effective treatment of RA remains a significant, unmet medical need. Hypoxia is a prominent feature of inflamed tissue within RA-affected joints, and earlier work has implicated limited involvement of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 α. We explored the role of a second HIF family member, HIF-2α, in RA pathogenesis. We showed that HIF-2α is markedly increased in the tissue lining the RA-affected joints. Notably and in contrast to HIF-1α, when overexpressed in normal mouse joint tissues, HIF-2α is sufficient to cause RA-like symptoms. Conversely, an HIF-2α deficiency blocks the development of experimental arthritis in mice. We discovered further that HIF-2α regulates RA pathogenesis by modulating various RA-associated functions of joint-specific fibroblast-like cells, including proliferation, expression of cytokines, chemokines, and matrix-degrading enzymes, and bone-remodeling potential. HIF-2α also increases the ability of these cells to promote interleukin-6–dependent differentiation of T<SUB>H</SUB>17 cells, a known effector of RA pathogenesis. We thus show that HIF-1α and HIF-2α have distinct roles and act via different mechanisms in RA pathogenesis.</P></▼3>
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