Structural basis for the inhibition of <i>Mycobacterium tuberculosis</i> <small>L</small> , <small>D</small> -transpeptidase by meropenem, a drug effective against extensively drug-resistant strains
저자
Kim, Hyoun Sook ; Kim, Jieun ; Im, Ha Na ; Yoon, Ji Young ; An, Doo Ri ; Yoon, Hye Jin ; Kim, Jin Young ; Min, Hye Kyeoung ; Kim, Soon-Jong ; Lee, Jae Young ; Han, Byung Woo ; Suh, Se Won
발행기관
학술지명
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
권호사항
발행연도
2013
작성언어
-주제어
자료형태
학술저널
수록면
420-431(12쪽)
제공처
<▼1><P>The crystal structure of <I>M. tuberculosis</I><SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidase (Ldt<SUB>Mt2</SUB>; Rv2518c) has been determined in both ligand-free and meropenem-bound forms. The detailed view of the interactions between meropenem and Ldt<SUB>Mt2</SUB> will be useful in structure-guided discovery of new antituberculosis drugs.</P></▼1><▼2><P>Difficulty in the treatment of tuberculosis and growing drug resistance in <I>Mycobacterium tuberculosis</I> (<I>Mtb</I>) are a global health issue. Carbapenems inactivate <SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidases; meropenem, when administered with clavulanate, showed <I>in vivo</I> activity against extensively drug-resistant <I>Mtb</I> strains. Ldt<SUB>Mt2</SUB> (Rv2518c), one of two functional <SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidases in <I>Mtb</I>, is predominantly expressed over Ldt<SUB>Mt1</SUB> (Rv0116c). Here, the crystal structure of N-terminally truncated Ldt<SUB>Mt2</SUB> (residues Leu131–Ala408) is reported in both ligand-free and meropenem-bound forms. The structure of meropenem-inhibited Ldt<SUB>Mt2</SUB> provides a detailed structural view of the interactions between a carbapenem drug and <I>Mtb</I><SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidase. The structures revealed that the catalytic <SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidase domain of Ldt<SUB>Mt2</SUB> is preceded by a bacterial immunogloblin-like Big_5 domain and is followed by an extended C-terminal tail that interacts with both domains. Furthermore, it is shown using mass analyses that meropenem acts as a suicide inhibitor of Ldt<SUB>Mt2</SUB>. Upon acylation of the catalytic Cys354 by meropenem, the ‘active-site lid’ undergoes a large conformational change to partially cover the active site so that the bound meropenem is accessible to the bulk solvent <I>via</I> three narrow paths. This work will facilitate structure-guided discovery of <SMALL>L</SMALL>,<SMALL>D</SMALL>-transpeptidase inhibitors as novel antituberculosis drugs against drug-resistant <I>Mtb</I>.</P></▼2>
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