SCOPUS
SCIE
Prothrombin kringle-2 induces death of mesencephalic dopaminergic neurons in vivo and in vitro via microglial activation
저자
Kim, Sang Ryong ; Chung, Eun Sook ; Bok, Eugene ; Baik, Hyung Hwan ; Chung, Young Cheul ; Won, So Yoon ; Joe, Eunhye ; Kim, Tae Hyong ; Kim, Soung Soo ; Jin, Min Young ; Choi, Sang Ho ; Jin, Byung Kwan
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2010
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
1537-1548(12쪽)
제공처
<P>We have shown that prothrombin kringle-2 (pKr-2), a domain of human prothrombin distinct from thrombin could activate cultured rat brain microglia in vitro. However, little is known whether pKr-2-induced microglial activation could cause neurotoxicity on dopaminergic (DA) neurons in vivo. To address this question, pKr-2 was injected into the rat substantia nigra (SN). Tyrosine hydroxylase (TH) immunohistochemistry experiments demonstrate significant loss of DA neurons seven days after injection of pKr-2. In parallel, pKr-2-activated microglia were detected in the SN with OX-42 and OX-6 immunohistochemistry. Reverse transcription PCR and double-label immunohistochemistry revealed that activated microglia in vivo exhibit early and transient expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2) and several proinflammatory cytokines. The pKr-2-induced loss of SN DA neurons was partially inhibited by the NOS inhibitor N<SUP>G</SUP>-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride, and the COX-2 inhibitor DuP-697. Extracellular signal-regulated kinase 1/2, c-Jun N-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase were activated in the SN as early as 1 hr after pKr-2 injection, and localized within microglia. Inhibition of these kinases led to attenuation of mRNA expression of iNOS, COX-2 and several proinflammatory cytokines, and rescue of DA neurons in the SN. Intriguingly, following treatment with pKr-2 in vitro, neurotoxicity was detected exclusively in co-cultures of mesencephalic neurons and microglia, but not microglia-free neuron-enriched mesencephalic cultures, indicating that microglia are required for pKr-2 neurotoxicity. Our results strongly suggest that microglia activated by endogenous compound(s), such as pKr-2, are implicated in the DA neuronal cell death in the SN. © 2009 Wiley-Liss, Inc.</P>
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