줄기세포 오가노이드를 이용한 소화기 암 모델링 최신 연구 동향 = Recent Research Trends in Modeling Digestive Cancer using Stem Cell Organoids

국문 초록 (Abstract)

소화기 암(digestive cancer)은 위, 대장, 간, 췌장, 식도등에서 발생하는 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 식도암 등을말하며, 이러한 암들은 인간 암 발생률의 25% 이상 차지하며 암 관련 사망의 35%를 차지하는 흔한 암이다[1]. 한국에서는 특히 위암과 대장암의 발병률이 높으며 췌장암은 조기 발견이 어려워 예후가 좋지 않은 암으로 알려져 있다.
오랫동안 소화기 암의 발병 기전과 치료 전략을 개발하는 많은 연구들이 있어 왔으나 다양한 유전적 그리고 환경적 요인에 의해 발생하는 소화기 암의 복잡한 발병 기전을 재현할 수 있는 적절한 암 모델이 부족하였다.
기존에 사용되어왔던 암 연구 모델은 환자 유래 암세포 주의 2D 배양(two-dimensional culture) 방법과 종양 이종이식 방법 등이 일반적으로 사용된 암 연구 모델이었다. 환자 유래 암세포주의 2D 배양은 저렴한 비용으로 확장성이 좋고 사용하기 간편하기 때문에 오랫동안 암 생물학 연구와 신약개발의 기초 연구에 많이 사용되어 왔으나, 종양의 입체적인 구조 및 주변 미세환경의 특징 그리고 특히 종양의 대표적인 성질인 이질성(heterogeneity)을 재현하는 데는 많은 어려움이 있다. 또한 유전자 조작 마우스와 환자 유래 이종이식(patient-derived xenografts) 방법은 2D 암세포주 배양보다 인간 종양의 특징을 더 잘 모방하는 장점을 있지만 낮은 성공률과 오랜 증식시간 그리고 높은 비용 등 한계점이 있다.
오가노이드는 줄기세포를 3차원(three-dimensional, 3D) 환경에서 배양하여 실제 장기와 유사한 구조와 기능을 가지도록 만든 미니 장기로서, 다양한 유형의 세포를 포함하고 있어 구조와 기능 측면에서 세포와 세포, 세포와 주변 기질 간의 상호작용과 공간적 위치 관계를 실제 장기처럼 시뮬레이션 할 수 있다[2-4]. 오가노이드는 기존 2D 세포 배양의 한계를 극복하여 소화기관의 3D 구조뿐만 아니라 원래 조직의 유전적 행동적 특징을 잘 보존하고 있어 장기의 구조와 기능을 보다 정확하게 재현할 수 있다. 또한 환자 유래 줄기세포를 사용하여 제작된 오가노이드는 환자 개인 맞춤형 치료뿐만 아니라 손상된 장기 및 퇴행성 질환 치료를 위한 세포 기반 치료에 적극 활용될 수 있다.
Sato et al. [5] 연구진이 Lgr5+ 줄기세포로부터 3D 선와 융모(crypt-villus) 구조를 가진 장 오가노이드를 확립한 이후, 식도, 위, 대장, 간, 그리고 췌장 등을 포함한 대부분의 소화기관에서 오가노이드 모델이 확립되었다[5-10].
오가노이드는 원래 종양 조직의 조직학적, 유전적 및 행동적 특성을 잘 보존하고 있으며, 암 환자 유래 줄기세포를 이용하여 제작할 수 있는 환자 유래 암 오가노이드 모델은 암 환자의 개인의 유전적 특성을 반영한 맞춤형 소화기 암 모델링이 가능하고 이를 통해 환자의 암 진행과정, 약물 반응성, 치료 저항성을 보다 정확하게 연구할 수 있어 개인 맞춤형 치료법을 개발하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 논문에서는 줄기세포 유래 암 오가노이드 구축, 줄기세포 유래 암 오가노이드의 특징 그리고 다양한 소화기암 연구에서의 암 오가노이드 활용 방안과 한계점 등 오가노이드를 이용한 소화기 암 모델링에 대한 전반적인 내용들을 서술하고자 한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Digestive cancer is a common type of cancer with relatively high incidence and mortality ratesworldwide. Stem cell-derived organoid cancer models have been proposed to structurally andfunctionally mimic actual human tumor tissues better than do existing two-dimensional celllines and tumor xenografts. Stem cell-derived organoid cancer models have been developed forvarious digestive cancers and are current being used as tools for the development of new drugsand the screening of personalized anticancer treatments. In this review, we describe the typesand characteristics of stem cell-derived organoids and their utility in modeling various digestivecancers while also discussing the challenges that need to be overcome for stem cell-derived cancerorganoid modeling and the latest research technologies used to overcome these challenges.