Development and clinical validation of the genotype-guided “Inje warfarin dosing algorithm = 약물유전체 기반 "인제 와파린 용량조절 알고리듬"의 개발 및 임상적 검증
저자
발행사항
김해: 인제대학교 일반대학원, 2017
학위논문사항
Thesis(doctoral)-- 인제대학교 일반대학원 : 의학과 약리학 전공 2017. 8
발행연도
2017
작성언어
영어
주제어
DDC
615.1 판사항(23)
발행국(도시)
경상남도
형태사항
xv, 76 p.: 삽도, 표; 26 cm.
일반주기명
지도교수: 신재국
참고문헌: p. 67-75
소장기관
Objectives: The objective of Study I was to propose Inje warfarin dosing algorithm, which is the genotype-guided warfarin dosing algorithm for optimal dosing in patients with various indications such as mechanical heart valve replacement (MHVR) and atrial fibrillation (AF) and to evaluate the clinical performance of Inje warfarin dosing algorithm.
The objective of Study II was to evaluate cost-effectiveness of genotype-guided warfarin dosing versus standard warfarin dosing in MHVR patients under the fee-for-service (FFS) system.
The objective of this study was to propose the clinical implementation of CYP2C9 and VKORC1 genotype-guided warfarin therapy from evaluation of scientific validity, clinical validity and clinical utility for application to clinical practice.
Study I
Methods:
This study included two cohorts to develop Inje warfarin dosing algorithm (derivation cohort of 528 patients) and to validate the clinical performance of Inje warfarin dosing algorithm (validation cohort of 101 patients). Inje warfarin dosing algorithm of this study was developed to predict appropriate warfarin dose by considering individual genetic and clinical factors which affect stable warfarin dose according to features of various warfarin indications.
The algorithm was developed by multiple linear regression model and the internal validity was confirmed by bootstrapping. The final Inje warfarin dosing algorithm was determined by average beta coefficient after considering bias via internal validation. The external validity of final Inje warfarin dosing algorithm was validated from independent validation cohort.
This study evaluated clinical performance and clinical relevance to assess potential clinical benefits of Inje warfarin dosing algorithm. To evaluate the clinical performance of Inje warfarin dosing algorithm, mean error (ME), mean absolute error (MAE), the correlation (r), and percentage of ideal dose (%ideal; predicted dose was within 20% of the actual dose) with goodness-of-fit plot between actual stable dose and predicted dose were calculated and compared with previously published pharmacogenetics-based dosing algorithms for warfarin therapy.
Results: Inje warfarin dosing algorithm predicted stable warfarin dose by including the specific clinical factors of various warfarin indications which affected anticoagulation management. Levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNT) and concomitant sulfonylurea drugs for type 2 diabetes patients were specific clinical factors that affected warfarin therapy in patients with AF. Concomitant aspirin or statins and under-weight defined as body mass index less than 18.5 kg/m2 were specific clinical factors that affected warfarin therapy in patients with MHVR. CYP2C9 and VKORC1 functional bins (insensitive responder and sensitive responder), age, moderate and strong concomitant inhibitors of CYP2C9 such as amiodarone and fluconazole, intake of phylloquinone (vitamin K1) from food, and comorbidity of chronic heart failure significantly affected individual appropriate stable warfarin dose.
Inje warfarin dosing algorithm showed good clinical relevance and clinical performance in derivation cohort (ME = -0.05 mg/day, MAE = 0.65 mg/day, r = 0.77, %ideal = 65%). Inje warfarin dosing algorithm was evaluated as more accurate and precise than International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) in validation cohort (InjeWD: -0.22 mg/day vs. IWPC: -0.89 mg/day for ME; InjeWD: 0.98 mg/day vs. IWPC: 1.13 mg/day for MAE).
For entire cohort, Inje warfarin dosing algorithm was assessed as more accurate and precise than IWPC algorithm which tended to underestimate the actual stable dose in Korean patients in terms of clinical performance (InjeWD: -0.09 mg/day vs. IWPC: -0.73 mg/day for ME; InjeWD: 0.7 mg/day vs. IWPC: 0.97 mg/day for MAE; InjeWD: 0.74 vs. IWPC: 0.65 for r; InjeWD: 62% vs. IWPC: 44% for %ideal).
Conclusion: Inje warfarin dosing algorithm showed good clinical relevance and clinical performance in Korean patients by considering clinical features of each warfarin indication.
Study II
Methods: A decision-analytic Markov model was developed to evaluate the cost-effectiveness of genotype-guided warfarin dosing compared to standard dosing. The structure of the Markov model reflected the clinical pathway of the anticoagulation management of patients with MHVR. International normalized ratio (INR) values were used as a surrogate marker for warfarin efficacy and safety. Estimates of clinical adverse event rates and health state utilities were derived from the published literature. Costs were determined from healthcare sector perspective. All relevant direct medical costs covered by the national insurance were considered. To assess the predictive validity of the model, this study compared the cumulative probabilities of ischemic stroke and major hemorrhage associated with standard warfarin dosing to the clinical trial results of a randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy over a 2 years period.
The outcome measure was the incremental cost-effectiveness ratio (ICER). One-way sensitivity analysis was performed to evaluate the impact of different input parameters on the results. The Markov chain Monte Carlo simulation was performed to examine the combined impact of uncertainties concerning the values of multiple parameters on the estimated cost-effectiveness of genotype-guided warfarin dosing.
Results: In a base-case analysis, genotype-guided warfarin dosing was associated with marginally higher quality-adjusted life-years (QALYs) compared to standard warfarin dosing (6.088 vs. 6.083, respectively), at a slightly higher cost (US$6.8). The ICER was US$1,356.2 per QALY gained. The effect of genotype-guided warfarin dosing on improvement of INR control had the greatest influence on the cost-effectiveness. The cost of CYP2C9 and VKORC1 genotyping was an important economic factor of genotype-guided warfarin dosing on the cost-effectiveness. In probabilistic sensitivity analysis, there was an 82.7% probability that genotype-guided dosing was dominant compared to standard dosing, and a 99.8% probability that it was cost-effective at a willingness-to-pay threshold of US$50,000 per QALY gained.
According to simulation data from Markov chain model in this study, patients treated with genotype-guided therapy achieved a stable dose faster than those who were treated using standard therapy.
Conclusion: Compared with standard warfarin therapy, genotype-guided warfarin dosing was cost-effective in MHVR patients under the FFS insurance system.
Study I & II
Overall conclusion: Inje warfarin dosing algorithm may have clinical benefits in supporting decision making for determination of appropriate individual stable warfarin dose. The genotype-guided warfarin dosing may be considered as an integral part of healthcare prior to the initiation of warfarin therapy in Korea.
목적: 본 연구의 Study I 에서는 개인의 유전형에 따라 와파린 맞춤치료를 제공하고자 연구되었던 인제대학교 의과대학 약리학교실 및 약물유전체연구센터의 약물유전체 기반 항정상태 와파린 용량예측 알고리듬 연구들을 바탕으로, 와파린을 사용해야 하는 기계심장판막치환 환자, 심박세동 환자 등 다양한 적응증에서 환자의 임상적 특성 및 유전적 특성을 고려하여 개인별 맞춤 적정 와파린 용량을 예측할 수 있도록 개발된 “인제 와파린 용량조절 알고리듬”의 임상적 성능을 검증하고 이를 제안하고자 하였다.
본 연구의 Study II 에서는 치료 초기에 CYP2C9 및 VKORC1의 유전형에 따라 개인별 적정 와파린 용량을 예측하여 이를 권고하는 약물유전체 기반 와파린 맞춤치료의 임상적 유용성을 검증하기 위해 행위별수가제에서 그 비용-효과성을 평가하였다.
본 연구는 Study I 과 Study II 를 바탕으로 약물유전체 기반 와파린 맞춤치료의 임상적 검증을 통해 임상적 사용에 대한 제언을 하고자 하였다.
Study I
방법: 본 연구는 와파린 치료를 받은 총 632명의 환자집단으로부터 인제 와파린 용량조절 알고리듬을 개발 및 검증하였다. 531명의 도출군으로부터 인제 와파린 용량조절 알고리듬을 개발하였으며, 101명의 독립된 검증군(validation cohort)에서 임상적 성능을 검증하였다. 본 연구의 인제 와파린 용량조절 알고리듬은 항정상태 와파린 용량에 영향을 주는 환자의 유전적 요인 및 임상적 요인을 각 와파린 적응증 별로 분석하여 그 특성에 맞게 용량조절이 가능하도록 개발하였다. 알고리듬은 다중선형회귀모형으로 만들었으며, 부트스트랩 방법(bootstrapping)을 사용하여 알고리듬의 내적 타당도를 확인하고, 알고리듬의 편향성을 확인하여 최종 알고리듬을 확정하였다. 확정된 알고리듬의 외적 타당도는 도출군과 독립적인 검증군에서 확인하였다. 본 연구는 인제 와파린 용량조절 알고리듬의 임상적 유익성(clinical benefit)을 확인하기 위해 임상적 성능(clinical performance) 및 임상적 관련성(clinical relevance)을 평가하였다.
예측 항정상태 와파린 용량과 실제 용량 간의 평균오차(mean error), 평균절대오차(mean absolute error), 상관계수(correlation coefficient), 적정용량예측률(%ideal; percentage of ideal dose) 등을 산출하고 이를 기존에 보고된 다수의 약물유전체 기반 와파린 용량조절 알고리듬 결과와 비교하였다. 임상적 성능은 기존에 가장 잘 알려진 모형인 IWPC 와파린 용량조절 알고리듬 (IWPC 알고리듬)과 비교검증 하였다.
결과: 인제 와파린 용량조절 알고리듬은 각 적응증에서 환자의 항응고치료에 영향을 주는 특정한 임상적 요인을 환자 개개인의 적정 와파린 용량 예측 시에 반영하였다. 모든 환자군에서 CYP2C9 및 VKORC1의 유전형으로 구분되는 와파린 민감성이 와파린 용량조절에 가장 중요한 것으로 확인되었으며, 나이, 체표면적(BSA), 만성심장질환 유무, CYP2C9의 저해제들(아미오다론, 플루코나졸 등) 병용투여가 개인별 와파린 적정용량에 관여하였다. 심박세동 환자의 경우 N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 수치 및 당뇨병 치료를 위한 설포닐유레아(sulfonylurea) 약물의 병용투여가 특정한 임상적 요인으로 확인되었다. 심장판막치환 환자에서는 다른 환자군에 비해 아스피린 또는 스타틴 계열 약물의 병용투여, 저체중 유무가 와파린 용량조절에 중요한 것으로 확인되었다.
인제 와파린 용량조절 알고리듬은 개발 시에 한국인에서 우수한 임상적 관련성과 임상적 성능을 보였으며(ME = -0.05 mg/day, MAE = 0.65 mg/day, r = 0.77, %ideal = 65%), 검증군에서도 IWPC 알고리듬에 비해 정확하고 정밀한 성능을 보임을 확인하였다 (InjeWD: -0.22 mg/day vs. IWPC: -0.89 mg/day for ME; InjeWD: 0.98 mg/day vs. IWPC: 1.13 mg/day for MAE). 본 연구의 전체 연구집단에서, IWPC 알고리듬은 전반적으로 과소추정하는 경향을 보인 반면, 인제 와파린 용량조절 알고리듬은 보다 정확하고 정밀하게 적정 와파린 용량을 추정함으로써, 우수한 임상적 성능을 입증하였다 (InjeWD: -0.09 mg/day vs. IWPC: -0.73 mg/day for ME; InjeWD: 0.7 mg/day vs. IWPC: 0.97 mg/day for MAE; InjeWD: 0.74 vs. IWPC: 0.65 for r; InjeWD: 62% vs. IWPC: 44% for %ideal).
결론: 인제 와파린 용량조절 알고리듬은 적응증별 환자의 특성을 반영함으로써 한국인에서 우수한 임상적 관련성 및 임상적 성능을 보였다.
Study II
방법: 약물유전체 기반의 와파린 맞춤약물요법에 대한 임상적 유용성 평가 방법으로, 기존의 INR(international normalized ratio) 기반 와파린 치료(standard warfarin therapy)와 유전형 기반 와파린 맞춤치료(genotype-guided warfarin therapy) 각각의 임상적 효과(clinical effectiveness) 및 의료비용(cost)을 추정하였다. 이를 위해, 의사 결정 분석 모형(decision analytic model)으로서 마르코프 모형(Markov model)을 개발하였다. 마르코프 모형은 기계심장판막치환 환자에 대한 환자 관리 및 와파린 치료에 대한 임상진료지침에 근거하여 개발하였다. INR은 와파린 약물반응 예측의 대리지표(surrogate marker)로 사용되었다. 마르코프 모형은 와파린 치료의 임상 자료, 삶의 질 자료, 그리고 한국의 행위별수가제(fee-for-service)에서 발생한 직접의료비용을 사용하여 기존 치료 및 유전형 기반 와파린 맞춤치료 각각의 임상적 효과와 항응고치료 및 환자관리에 수반되는 총 비용을 추정하였다. 마르코프 모형의 예측타당도(predictability)는 보고된 대규모 임상시험의 치료결과(clinical outcome)와 비교하여 검증하였다.
비용-효과성은 기존 와파린 치료에 대비하여 유전형 기반 와파린 맞춤치료의 점증적 비용-효과비(ICER; incremental cost-effectiveness ratio)를 평가지표로 분석하였다. 불확실성을 내포하고 있는 여러 임상적 요인 및 경제적 요인들에 대한 민감도 분석을 수행하여, 유전형 기반 와파린 맞춤치료의 비용-효과성에 큰 영향을 미치는 요인을 탐색하고 비용-효과성의 변동 범위를 탐색하였다. 또한, 마르코프 연쇄 몬테카를로 시뮬레이션(Markov chain Monte Carlo simulation)을 수행하여 유전형 기반 와파린 맞춤치료의 비용-효과성에 대해 임상적 요인 및 경제적 요인들에 따른 확률을 추정하였다.
결과: 기본 가정에 따른 분석 결과(base-case analysis), 유전형 기반 와파린 맞춤치료는 기존치료에 비해 미세하게 높은 삶의 질 보정수명(QALY; quality-adjusted life-year)과 비용을 보였으며, ICER는 $1,356.2로 나타났다. 민감도 분석 결과, 유전형 기반 와파린 맞춤치료의 비용-효과성은 유전형 기반 와파린 용량조절 알고리듬의 성능에 따른 INR 조절 효과에 가장 큰 영향을 받았으며 CYP2C9 및 VKORC1 유전형 검사비용이 중요한 경제적 요인으로 확인되었다. 몬테카를로 시뮬레이션 결과, 유전형 기반 와파린 맞춤치료가 기존의 와파린 치료보다 우세한 비용-효과성(삶의질 보정수명이 길고 총 의료비용은 적게 드는 경우)을 보일 확률이 82.7%로 나타났으며, 설정된 사회경제적 지불의사금액 임계값인 $50,000에서 비용-효과적인 치료전략으로 채택될 확률은 99.8%로 나타났다.
기존 치료 및 유전형 기반 와파린 맞춤치료의 항응고제 치료반응에 대한 마르코프 연쇄 모형 시뮬레이션 결과, 유전형 기반 와파린 맞춤치료는 기존 치료에 비해 안정적인 항응고 효과가 나타나기까지의 시간(time to stable anticoagulation)을 단축시키는 것으로 나타났다.
결론: CYP2C9 및 VKORC1 유전형에 근거하여 용량을 처방하는 와파린 맞춤치료는 기계심장판막치환 환자의 안정적인 항응고 효과가 나타나기까지 걸리는 시간을 단축시킴으로써 부작용 및 치료실패의 위험을 줄이며, 행위별수가제에서 비용-효과적인 치료전략으로 평가되었다.
Study I & II
종합결론: 인제 와파린 용량조절 알고리듬은 개인별 적정 와파린 용량을 결정하는데 있어 임상적 유익성을 가질 것으로 기대된다. 이러한 약물유전체 기반 와파린 맞춤치료는 비용-효과적인 치료전략으로써 와파린 치료 시에 필수적으로 고려되어야 할 것으로 여겨진다.
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