Design, Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Docking of New Imidazo[2,1-b]oxazole and Imidazo[2,1-b]thiazole Derivatives as Antiproliferative Agents
저자
발행사항
대전 : University of Science & Technology (UST), 2020
학위논문사항
학위논문(박사)-- University of Science & Technology (UST) : Bio-Med융합(Bio-Med) 2020. 8
발행연도
2020
작성언어
영어
발행국(도시)
대전
형태사항
26 cm
일반주기명
지도교수: Dr Chang-Hyun Oh
UCI식별코드
I804:30003-200000319253
소장기관
본 연구에서는 새로운 imidazo[2,1-b]oxazole및imidazo[2,1-b]thiazole 유도체들이 다양한 종류의 암에 대한 항증식제로 설계되었습니다. 좋은 수율을 얻기 위해 각기 다른 정제 과정을 이용하여amide-based N-substituted 유도체인 27a-f, 28a-k 및 29a-f (23개 목적 화합물), open chain sulfonamide-based N-substituted 유도체인 30a-f, 31a-p, 32a-m, 33a-s및 34a-e (59개 목적 화합물), cyclic sulfonamide-based N-substituted 유도체 35a-d, 36a-d (8개 목적 화합물)을 최적의 합성 경로를 통해 합성하였습니다.
모든 목적 화합물들은 National Cancer Institute (NCI, USA)에 활성 평가를 의뢰하였습니다. 그 중, 1 그룹에 대하여 각기 다른 9개 암 종류에 대한 NCI-60 human cancer cell lines 패널을 통해 in vitro one-dose test를 진행하였습니다. 대다수의 화합물들이 우수한 활성과 광범위한 스펙트럼의 항암 작용을 보여주었습니다. 화합물 31o, 31p, 32d, 34e, 36d는 9개 암 아형에 대해 강력한 활성을 보였습니다.
목적 화합물들의 IC50 값을 구하기 위해 화합물 27c, 29a, 29b, 31p, 32d, 34e, 36b 및 36d는 NCI-60 human cancer cell lines에 대해 five-dose test를 진행하였습니다.
우수한 활성을 보여주는 화합물을 선정하기 위해 BRAF kinase (야생형, WTBRAF 및 돌연변이형, V600EBRAF)와 CRAF kinase에 대해 In vitro 효소 저해 활성이 수행되었습니다. 대다수의 화합물은 야생형 BRAF(WTBRAF) 및 CRAF kinase보다 돌연변이 BRAF kinase (V600EBRAF)에 대해 좋은 저해 활성을 보여주었습니다. 화합물 34c, 34e, 36a, 36b는 single-digit nanomolar와sub-nanomolar 범위의 IC50 값을 나타내었습니다.
화합물 36b는A375 흑색종 이종이식을 한 수컷 생쥐의in vitro antiproliferative activity에 선정되었습니다. 연구를 통해 imidazooxazole 및 imidazothiazole 이 우수한 항암제를 개발하는 데에 유망한 scaffold라는 것을 알 수 있었습니다.
In silico 분자 도킹 실험은 화합물의pharmacophoric 구조와 타깃 효소의 활성 자리(V600EBRAF) 간의 결합 모드를 통해 우수한 활성을 나타낼 화합물을 알아보기 위해서 진행되었습니다. 화합물30d, 33f, 33r 및 36b은 V600EBRAF binding 활성 포켓에서 5~6개의 뚜렷한 상호 작용 으로인하여 강력한 binding score들을 보여주었습니다.
본 연구를 통해 imidazo[2,1-b]oxazole및imidazo[2,1-b]thiazole 유도체는 후속 물질 분자 구조 최적화를 위한 주요한 핵심 구조라는 것을 알 수 있었습니다.
In the present investigation, new imidazo[2,1-b]oxazole and imidazo[2,1-b]thiazole derivatives have been designed as potential antiproliferative agents against different types of cancer. The amide-based N-substituted derivatives 27a-f, 28a-k and 29a-f (23 target compounds), open chain sulfonamide-based N-substituted derivatives 30a-f, 31a-p, 32a-m, 33a-s and 34a-e (59 target compounds) and cyclic sulfonamide-based N-substituted derivatives 35a-d and 36a-d (8 target compounds) were synthesized in optimized synthetic pathway in order to give good yields in pure forms using different purification protocols.
The structures of all target compounds were submitted to the National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, USA, and a group of compounds was selected for in vitro anticancer one-dose-testing over a panel of NCI-60 human cancer cell lines of 9 different cancer types. Different compounds showed high potencies and broad spectrum anticancer activities. Compounds 31o, 31p, 32d, 34e and 36d were highly active against the nine cancer subtypes.
Compounds 27c, 29a, 29b, 31p, 32d, 34e, 36b and 36d were selected for 5 dose testing against the NCI-60 human cancer cell lines in order to investigate the IC50 values of the target candidates.
The in vitro enzyme inhibitory activity was investigated for the most active compounds against BRAF kinase enzyme (wild type, WTBRAF; and mutated type, V600EBRAF) and CRAF kinase enzyme. Most of the tested compounds exhibitied higher inhibitory activities against mutated BRAF kinase enzyme than wild type BRAF and CRAF kinase enzymes. Compounds 34c, 34e, 36a and 36b showed single-digit nanomolar and subnanomolar IC50 values.
Compound 36b was selected for in vivo antiproliferative activity against A375 melanoma xenograft in male Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu (Harlan co. (USA)) mice. The present study revealed that both imidazooxazole and imidazothiazole are promising scaffolds for developing potent anticancer agents.
In silico molecular docking study was investigated for the most active compounds in order to investigate the possible binding modes between the pharmacophoric groups of the tested compounds and the binding groups of the target enzyme active site (V600EBRAF). Compounds 30d, 33f, 33r and 36b showed greatest binding scores with 5 to 6 visible interactions in the V600EBRAF binding active site pocket.
The results revealed that imidazo[2,1-b]oxazole and imidazo[2,1-b]thiazole derivatives are considered key scaffolds for further molecular and structural optimization.
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