SCOPUS
<i>Drosophila</i> DJ-1 Decreases Neural Sensitivity to Stress by Negatively Regulating Daxx-Like Protein through dFOXO
저자
Hwang, Soojin ; Song, Saera ; Hong, Yoon Ki ; Choi, Gahee ; Suh, Yoon Seok ; Han, Seung Yeop ; Lee, Minjung ; Park, Seung Hwan ; Lee, Jang Ho ; Lee, Soojin ; Bang, Se Min ; Jeong, Yuji ; Chung, Won-Ju ; Lee, Im-Soon ; Jeong, Gilsang ; Chung, Jongkyeong ; Cho, Kyoung Sang
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발행연도
2013
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SCOPUS
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학술저널
수록면
e1003412
제공처
<▼1><P><I>DJ-1</I>, a Parkinson's disease (PD)–associated gene, has been shown to protect against oxidative stress in <I>Drosophila</I>. However, the molecular mechanism underlying oxidative stress-induced phenotypes, including apoptosis, locomotive defects, and lethality, in <I>DJ-1</I>-deficient flies is not fully understood. Here we showed that <I>Daxx-like protein</I> (<I>DLP</I>), a <I>Drosophila</I> homologue of the mammalian <I>Death domain-associated protein</I> (<I>Daxx</I>), was upregulated under oxidative stress conditions in the loss-of-function mutants of <I>Drosophila DJ-1β</I>, a <I>Drosophila</I> homologue of <I>DJ-1</I>. <I>DLP</I> overexpression induced apoptosis via the c-Jun N-terminal kinase (JNK)/<I>Drosophila</I> forkhead box subgroup O (dFOXO) pathway, whereas loss of <I>DLP</I> increased resistance to oxidative stress and UV irradiation. Moreover, the oxidative stress-induced phenotypes of <I>DJ-1β</I> mutants were dramatically rescued by <I>DLP</I> deficiency, suggesting that enhanced expression of <I>DLP</I> contributes to the <I>DJ-1β</I> mutant phenotypes. Interestingly, we found that dFOXO was required for the increase in <I>DLP</I> expression in <I>DJ-1β</I> mutants and that dFOXO activity was increased in the heads of <I>DJ-1β</I> mutants. In addition, subcellular localization of DLP appeared to be influenced by <I>DJ-1</I> expression so that cytosolic DLP was increased in <I>DJ-1β</I> mutants. Similarly, in mammalian cells, Daxx translocation from the nucleus to the cytosol was suppressed by overexpressed <I>DJ-1β</I> under oxidative stress conditions; and, furthermore, targeted expression of <I>DJ-1β</I> to mitochondria efficiently inhibited the Daxx translocation. Taken together, our findings demonstrate that DJ-1β protects flies against oxidative stress- and UV-induced apoptosis by regulating the subcellular localization and gene expression of DLP, thus implying that Daxx-induced apoptosis is involved in the pathogenesis of <I>DJ-1</I>-associated PD.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>DJ-1 is an antioxidant protein that has been implicated in autosomal recessive Parkinson's disease (PD), although the mechanism by which <I>DJ-1</I> deficiency causes PD remains elusive. <I>Drosophila DJ-1</I> mutants are highly sensitive to oxidative stress and UV irradiation, and oxidative stress-induced cell death is significantly increased in dopaminergic neurons. In this study, we characterized a <I>Drosophila</I> homologue of death domain-associated protein (Daxx), <I>Daxx-like protein</I> (<I>DLP</I>), as a key player in the process of the oxidative stress-induced cell death in <I>DJ-1</I> mutants. Upon oxidative stress, <I>DLP</I> expression was increased in the <I>DJ-1</I> mutants, and locomotive defects and oxidative stress-induced phenotypes including apoptosis and lethality were dramatically rescued by <I>DLP</I> deficiency. More interestingly, we revealed that <I>Drosophila</I> forkhead box subgroup O was required for the increased <I>DLP</I> expression in <I>DJ-1</I> mutants. Additionally, <I>Drosophila</I> DJ-1 suppressed DLP and Daxx translocation from the nucleus to the cytosol in both fly brain and mammalian cells. Interestingly, targeted expression of <I>Drosophila DJ-1</I> to mitochondria efficiently inhibited Daxx translocation. Our results show that <I>Drosophila</I> DJ-1 protects dopaminergic neurons from oxidative stresses by regulating the subcellular localization and gene expression of <I>DLP</I>, providing a clue to understanding the molecular mechanism underlying oxidative stress-induced neuronal death in PD.</P></▼2>
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